線粒體基因突變所致Leber遺傳性視神經(jīng)病變疊加精神障礙1例

虞芳 沈芳 邢葆平

Leber遺傳性視神經(jīng)病變（Leber's hereditary optic neuropathy,LHON）是一種罕見的母體遺傳性線粒體病，以雙眼無痛性急性或亞急性視力下降為特征。該病好發(fā)于男性，任何年齡段均可發(fā)病，其中青壯年多發(fā)。線粒體基因（mitochondiral DNA,mtDNA）突變是LHON發(fā)病的主要分子基礎(chǔ)，其中G11778A、G3460A和T14484C三個(gè)原發(fā)位點(diǎn)突變是最主要的致病原因[1]。LHOH疊加綜合征是指LHON患者在視力受損的基礎(chǔ)上同時(shí)伴有其他系統(tǒng)損害，如神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動障礙、肌張力異常、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、聽力障礙、肌病等，循環(huán)系統(tǒng)的心臟傳導(dǎo)異常和視網(wǎng)膜色素變性等[2-3]，目前在臨床上較為罕見。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)并未見有LHON疊加精神障礙的報(bào)道。因此，本文對浙江省立同德醫(yī)院精神科收治的G11778A原發(fā)位點(diǎn)突變的LHON疊加精神障礙患者的臨床特征及遺傳學(xué)特點(diǎn)作一總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。患者 男，18歲，未婚，初中畢業(yè)，河南人。因“雙眼視力下降半年，行為異常1個(gè)月余”于2016年5月26日入住浙江省立同德醫(yī)院精神科。患者于2015年12月無明顯誘因下出現(xiàn)雙眼視力下降，當(dāng)時(shí)至某大學(xué)附屬綜合性醫(yī)院眼科就診，經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描、視網(wǎng)膜電圖、基因檢測等（圖 1-3），診斷為“Leber視神經(jīng)萎縮”，給予彌可保片、胞磷膽堿鈉片對癥支持治療。4月18日患者出現(xiàn)精神異常，主要癥狀有夜間睡眠障礙，不吃不喝，偶有食后即吐，胡言亂語，行為紊亂，持續(xù)半個(gè)月左右自行緩解。家屬帶患者至杭州打工，半個(gè)月后再次出現(xiàn)行為異常，表現(xiàn)為哭、叫、唱。入院前9 d患者上述癥狀加重，伴沖動行為，亂砸東西。入院前1 d患者一夜未睡，伴有沖動行為，毆打母親，胡言亂語，無故哭泣。患者既往無特殊病史，家族中姨婆、舅舅有視神經(jīng)萎縮病史。入院時(shí)體格檢查：體溫 38.1℃，心率87次/min，血壓135/85 mmHg，雙眼僅能見到1 m以內(nèi)的事物大致形態(tài)及移動，其余無殊。精神檢查：患者能在家屬陪同下自行步入病房，意識清，定向全，年貌相符，衣著適時(shí)，雙眼無神，接觸不合作，胡言亂語，口中一直念叨著“阿彌陀佛”“我要回家”之類言語；行為紊亂，向醫(yī)生下跪，情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)，意志要求病理性增強(qiáng)，無自知力。入院后頭顱MRI、血常規(guī)、血生化及梅毒、HIV檢測均未見異常，心電圖檢查提示竇性心動過速。結(jié)合外院的光學(xué)相干斷層掃描、視網(wǎng)膜電圖、基因檢測結(jié)果，診斷考慮：（1）精神障礙待查：精神分裂癥？躁狂發(fā)作？雙相情感障礙？（2）LHON。入院后予以富馬酸喹硫平片（規(guī)格：100 mg/片，批號：H20000466，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司）200 mg/次、1次/d口服治療，逐漸加量至中午300 mg、晚上400 mg，服藥2周后患者出現(xiàn)全身皮疹等過敏反應(yīng)，立即予以對癥處理后改用帕利哌酮緩釋片（規(guī)格：6mg/片，批號：J20170010，美國ALZA公司）6 mg/次、1次/d口服治療，逐漸加至最大治療劑量12 mg/d，后出現(xiàn)肌張力偏高，將帕利哌酮緩釋片減量至6 mg/d，并加用奧氮平片（規(guī)格：5 mg/片，批號：H20010799，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有效公司）5 mg/次、1次/d口服治療，逐漸加至最大治療劑量20 mg/d，同時(shí)予以彌可保片[規(guī)格：0.5 mg/片，批號：H20143107，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司]0.5 mg/次、3次/d+胞磷膽堿片（規(guī)格：0.1 g/片，批號：H20080745，濟(jì)南利民制藥）0.2 g/次、3次/d口服治療。患者住院治療2個(gè)月，效果差。家屬見其病情改善不佳，主動要求出院。患者出院1周左右精神癥狀突然全部消失，能與家屬正常對答，能回憶住院時(shí)發(fā)生的事情，對于自己行為紊亂的解釋是“心情不好”，否認(rèn)有病，停用所有抗精神病藥物，視力較住院時(shí)稍有好轉(zhuǎn)（具體家屬描述不清）。5年后隨訪，患者視力較住院時(shí)好轉(zhuǎn)，但未行相關(guān)視力檢測，能正常工作、使用手機(jī)，期間未再出現(xiàn)精神癥狀。

圖1 患者光學(xué)相干斷層掃描

圖2 患者視網(wǎng)膜電圖

圖3 患者及其母親G11778A突變測序結(jié)果

討論 該患者早期發(fā)病為LHON，后出現(xiàn)發(fā)作性精神病性癥狀，頭顱MRI及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)均未見異常，出院后停服所有抗精神病藥物，患者精神癥狀隨著視力好轉(zhuǎn)而自行緩解。可見，該患者病情與典型的精神疾病不符。有研究表明，線粒體功能與精神病癥狀密切相關(guān)，線粒體相關(guān)疾病可表現(xiàn)出一些精神癥狀，如躁郁癥、精神病性癥狀、疲勞綜合征等[4-5]。本例患者最終診斷為LHON疊加精神障礙。

絕大部分LHON發(fā)病是由m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A（同一位點(diǎn)的不同命名法）突變所致。MT-ND4基因編碼產(chǎn)生459個(gè)氨基酸組成的52 kDa蛋白質(zhì)，是線粒體編碼的NADH脫氫酶（泛醌）的7個(gè)亞基之一。MT-ND4是組成呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的一個(gè)重要亞基，而呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ接受來自NADH的電子，將它們轉(zhuǎn)移到泛醌（輔酶Q10），并利用釋放的能量將質(zhì)子泵出線粒體內(nèi)膜；其也被認(rèn)為是催化NADH脫氫和電子轉(zhuǎn)移為泛醌（輔酶Q10）所需核心蛋白的最小組分。G11778A位點(diǎn)突變位于MT-ND4基因上，占LHON原發(fā)性突變的60%。本例患者為該位點(diǎn)變異，經(jīng)典表現(xiàn)為視力障礙，其發(fā)病機(jī)制是線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ MT-ND4基因l 1778G>A突變，使得氧化磷酸化呼吸鏈復(fù)合物ⅠMT-ND4亞基第340位的組氨酸變?yōu)榫彼帷Ｑ芯勘砻鳎琺.11778G>A突變后能使原來的限制性內(nèi)切酶酶點(diǎn)消失，并產(chǎn)生一個(gè)新的限制性內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)，可以異常切割mtDNA組，從而使得呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性降低，細(xì)胞呼吸率及線粒體產(chǎn)能效率下降。以上會影響呼吸鏈的功能，導(dǎo)致腺嘌呤核苷三磷酸減少。由于能量缺陷，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生退化，導(dǎo)致LHON發(fā)生。

有文獻(xiàn)報(bào)道LHON的臨床表現(xiàn)具有多樣性，可在嬰兒期起病，伴有發(fā)育遲滯、生長遲緩，合并灰質(zhì)異位、多發(fā)性硬化等臨床表現(xiàn)[6]。在合并視力障礙以外的臨床表現(xiàn)時(shí)，可被診斷為LHON疊加綜合征。在荷蘭、澳大利亞和南非的LHON家系中，LHON疊加綜合征分別與 m.11696A>G和（或）m.14596T>A，m.T4160>C、m.11459G>A突變相關(guān)。檢索OMIM數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，G11788A位點(diǎn)突變患者可出現(xiàn)LHON疊加線粒體腦肌病、肌張力不全等。目前，對于LHON尚無確切的病因治療方法，臨床主要使用線粒體神經(jīng)保護(hù)劑（輔酶Q10、艾地苯醌）作為線粒體功能障礙的能量替代治療。EPI-743、MTP-131被證實(shí)可能對 LHON有效[7-8]，但這些藥物尚處于不同的臨床研究階段。隨著LHON分子致病機(jī)制的深入研究，學(xué)者們積極探索基因治療的可行性。目前，科學(xué)家已在小鼠中證實(shí)了MT-ND4的轉(zhuǎn)基因治療效果。國內(nèi)某研究團(tuán)隊(duì)通過將rAAV2-ND4體外轉(zhuǎn)染至神經(jīng)細(xì)胞核中，并在線粒體中表達(dá)缺失的ND4蛋白的方法治療LHON，在臨床上已初見成效[9-10]。美國、法國亦有臨床研究證實(shí)基因治療的安全性和有效性[11-12]。線粒體替代療法[13-14]、干細(xì)胞移植被提出可用于LHON的治療，但仍需大量研究證實(shí)。目前關(guān)于中醫(yī)治療在LHON視力恢復(fù)中的功效也在試驗(yàn)和探索中[15]。本例患者對抗精神病藥物的治療反應(yīng)不佳，且易出現(xiàn)不常見的抗精神病藥物不良反應(yīng)，后經(jīng)停用抗精神病藥物和積極支持治療后逐漸恢復(fù)。另有研究報(bào)道氯氮平可能對線粒體性精神病具有一定的療效，但可能引起疲勞、肌陣攣、跌倒等不良反應(yīng)[16]。

綜上所述，由于線粒體病臨床表現(xiàn)和遺傳因素的復(fù)雜性，目前尚缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化檢測、神經(jīng)影像學(xué)檢查、組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和基因檢測等進(jìn)行綜合分析。G11788A位點(diǎn)突變可出現(xiàn)LHON疊加綜合征的新表型，表現(xiàn)為LHON疊加多種精神病性癥狀，且對各種抗精神病藥物的治療效果不佳。本例患者呈現(xiàn)自發(fā)緩解趨勢。