阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者聽力學損害研究進展

季迪 李謙 鄧安春

陸軍軍醫大學第二附屬醫院新橋醫院耳鼻咽喉科(重慶 400037)

國內2000-2017年成人OSAHS患病率為3.93%[1]，OSAHS可以引起多器官功能損害，包括第8對顱神經-聽神經損害。OSAHS患者咽鼓管功能異常使中耳壓力改變，吸氣時降低中耳腔壓力，持續正壓通氣又使中耳壓力上升，這些壓力的改變可引起中耳、內耳的損害。OSAHS患者深睡眠減少、REM期減少、頻發微覺醒等睡眠結構紊亂嚴重降低了睡眠質量，導致睡眠剝奪。研究表明，睡眠剝奪容易引起內耳損傷[2]。早在1991年研究者就對比了OSAHS患者懸雍垂顎咽成型術前、后的聽力學檢測結果，認為聽神經腦干傳導系統的損傷不易恢復[3]，且認為耳蝸損傷與血氧飽和度及缺氧時間存在相關性。但近年來也有研究表明，行上呼吸道多平面手術有利于重度OSAHS的聽覺恢復，表現為＞4000Hz高頻聽閾改善、耳聲發射引出率和幅值增加[4]。OSAHS引起聽覺損害的具體機制尚未明了，且其聽力學損害并未引起患者及臨床醫師的重視，導致患者聽功能持續性的下降，甚至達到不可逆轉。同時，臨床上可以發現很多OSAHS患者伴有耳鳴癥狀，OSAHS是否與耳鳴相關以及相關耳鳴的治療方式都值得進一步探索。

1 OSAHS患者聽力損害的臨床表現

長期缺氧、睡眠結構紊亂、中耳受到壓力和炎癥的損害，患者可出現眩暈、高頻聲耳鳴、聽力下降、耳痛、耳悶脹感、耳內氣過水聲等耳部癥狀，小兒則表現為言語發育延遲、呼之不應答等，如為病變早期，只有擴展高頻聽力出現損害時，可無任何癥狀。當有鼓室積液時林納試驗陰性、骨導偏向患側、施瓦巴赫試驗陽性，鼓膜內陷，光錐變短或消失，可見到液平面，顳骨CT可見鼓室內密度均勻的陰影以及乳突中的液氣平。當積液過多或者鼓室壓力增大時鼓膜外凸，鼓膜動度減低。

2 OSAHS患者聽力學損害特征

2.1 純音測聽及擴展高頻測聽

由于蝸底較蝸頂需氧量更大，因此耐受性更差,機體缺氧時首先是表現為蝸底高頻聽閾受到影響，因此純音測聽中高頻聽力測試及擴展高頻測聽可以早期反應聽力損害[5]。

2.2 聲導抗

聲導抗可利用鼓室導抗圖等客觀指標準確地反映中耳功能及負壓狀態。OSAHS會引起中耳壓力的改變，也會促進咽鼓管及中耳腔炎癥和滲出。當中耳壓力增大時聲導抗圖呈正壓型圖；中耳壓力降低時，聲導抗圖呈C型負壓型圖。中耳腔有滲出時便呈B型圖或C型圖改變。OSAHS兒童鼓室聲導抗圖A型圖比例明顯減少，原因是腺樣體肥大是兒童OSAHS和分泌性中耳炎的共同致病因素[6]。

2.3 耳聲發射

OSAHS患者耳聲發射（otoacoustic emission，OAE）的檢出率及幅值較正常人低，耳聲發射反映耳蝸外毛細胞功能狀態，可以感受輕微的純音聽閾下降，在純音聽閾＞30dB HL時已經較難檢出（尤其是瞬態耳聲發射），并且隨著聽閾的繼續升高檢出率將進一步降低，因此敏感性強，有希望通過耳聲發射早期發現OSAHS患者的聽功能損害[4,7,8]。研究[8]發現OSAHS患者瞬態誘發性耳聲發射的檢出率較正常人低32.1%，頻譜能量也縮窄，畸變產物耳聲發射的檢出率較正常人低45.7%，說明耳蝸外毛細胞有損傷;臨床上瞬態耳聲發射測試耳蝸功能損失,畸變耳聲發射測試耳蝸功能殘存[9]。也有研究者建議同時聯合行耳蝸微音電位和耳聲發射，相互補充，有助于降低假陽性率[10]。

2.4 聽性腦干反應（Auditory brainstem responses，ABR）

ABR可以作為OSAHS是否影響耳蝸功能的一項監測指標，李欣等[11]人的研究證實了高刺激率ABR可發現中、重度OSAHS患者耳蝸功能的損傷。有研究顯示主波延長期ΔⅠ31.1-11.1與最低血氧飽和度負相關，與血氧飽和度≤90%的時間占總監測時間的百分比、血氧飽和度≤80%的時間占總監測時間的百分比正相關；ΔⅠ51.1-11.1與最低血氧飽和度、平均血氧飽和度負相關，與血氧飽和度≤90%的時間占總監測時間的百分比、血氧飽和度≤80%的時間占總監測時間的百分比正相關，該檢測結果說明耳蝸損傷與血氧飽和度存在相關性[12]。ABR誘發的電位來自：蝸神經、蝸核，上橄欖核、外側丘系核和下丘核，聽覺傳導通路各部位對缺氧的耐受程度不等[13]。理論上可以根據結果推斷大致的損傷部位，但臨床研究的結果卻不盡相同。有研究[14]發現輕、中、重度組OSAHS患者I波潛伏期延長，重度組Ⅲ-V波間期延長，可能耳蝸對缺氧較敏感，早期為耳蝸附近的損傷，后期才累及到中樞腦干上橄欖核到下丘核；有研究[15]測試Speech-ABR發現波V和波A潛伏期延長，說明外側丘系和下丘核團神經元對言語聽反應異常。以上結果只能表明不同部位對缺氧的敏感性不同，但對損傷部位無法得出統一結論，可能與患病時間和程度不同引起損害部位不同有關，需要進一步系統評價。

3 OSAHS對聽覺系統的損害機制

3.1 中耳腔壓力變化對聽功能的影響

研究[16]發現OSAHS患者吸氣阻力增加，用力吸氣時，OSAHS患者胸腔及鼻咽在強大負壓下，咽鼓管呈閉鎖狀態，耳腔內的空氣被吸收后得不到相應的補充，使中耳腔形成負壓狀態。同時，OSAHS患者睡眠時持續正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）使中耳腔內的壓力持續增大[17,18]。壓力的改變可以降低鐙骨肌的靈敏度。研究[19]表明OSAHS患者醒后較睡前鼓室壓向負壓移動，該研究者推測與咽鼓管功能障礙和咽鼓管表面活性物質破壞有關，并且認為中耳壓力變化可以影響內耳壓力和功能。

3.2 胃食道反流對中耳的影響

OSAHS患者較正常人更容易患胃食道反流[20]，呼吸暫停引起胃食道反流的機制：增大橫隔壓力，使胸腔處于負壓，短暫的食管下括約肌松弛，胃擴張，胃排空延遲，呼吸努力增加食管下括約肌的壓力梯度，最終促使胃內容物反流[21]。胃食道反流是引起咽鼓管功能障礙的機制之一，導致分泌性中耳炎癥狀，對聽力產生影響。肖紅俊[22]發現中耳滲出液中有幽門螺旋桿菌的分泌性抗體MUC5AC黏液素的表達，并且在中耳滲出液中找到了胃蛋白酶、胃蛋白酶原和膽汁酸，以上均證實了分泌性中耳炎中胃食道反流的存在，其機制為：幽門螺桿菌可以通過調節MUC5AC黏液素參與中耳和咽鼓管的炎癥和滲出；胃蛋白酶分解了咽鼓管表面由蛋白質和磷酸構成的活性物質，使咽鼓管表面張力增高而開放不全。

3.3 缺氧對傳導通路的影響

機體長期缺氧，會導致聽神經系統不可逆轉的損害。生理機制主要有：耳蝸為終末支血管供應，無側支循環，為高能量依賴器官，缺氧后能量代謝障礙,抑制Na+-K+-ATP酶,影響離子泵的穩定性，因此耳蝸對缺氧缺血十分敏感[23]；缺血缺氧后引起的氧化應激反應，產生大量的活性氧，損害小血管內皮細胞，以及低氧誘導炎性反應增強，加重血管內皮損傷[24]，從而引起聽覺系統的損害。在動物試驗[25]中發現，隨著缺氧時間延長，耳蝸螺旋神經節神經元外向電流增強，并且增強幅度先升后降，神經元興奮性降低，這些改變與能量代謝第二信使濃度有關。缺氧可以通過改變胞質PH以及磷酸化等，降低鈣離子敏感性，導致鈣激活鉀通道的活性降低，引起神經元傳導阻滯[26]。缺氧時的病理學改變：隨著缺氧時間延長，神經節細胞逐漸較少甚至缺失，神經纖維由水腫逐漸斷裂崩解[27]。從高位中樞層面講，缺氧時，大腦皮層下、邊緣系統（海馬體積縮小）受到損傷，因而聽覺的傳輸和整合能力有所下降[28]。而低位中樞腦干層面的改變有待更多的動物實驗。

3.4 REM期剝奪引起微環境的改變

睡眠剝奪情況下可以引起炎癥反應，釋放的炎癥因子可以引起血管內皮功能障礙，導致血栓形成，在耳蝸微循環中形成栓塞即可引起聽力下降、耳蝸功能障礙；睡眠剝奪機體出現氧化應激反應，體內氧自由基增多，破壞血管內皮細胞，破壞耳蝸內離子平衡，破壞微循環系統，亦可導致聽力學損害，但具體途徑和發作機制仍不清楚[2]，睡眠剝奪包括了REM期剝奪后引起的睡眠質量差。大鼠在REM期剝奪9天后出現賴斯納氏膜破裂、毛細胞形態學受損，參與炎癥的細胞因子白介素-1β明顯增多，研究者認為大鼠的聽力損失是內耳免疫反應導致的，睡眠剝奪可能通過炎癥因子影響內耳的體液代謝和離子穩態[29]。學者認為，OSAHS患者聽覺腦干傳導異常，與明顯的REM期減少有關，REM期腦組織新陳代謝最活躍，可以合成和儲備有關的神經遞質，促進學習、記憶；OSAHS患者REM期剝奪可導致某些神經遞質濃度變化，影響中樞神經核團功能[30]。研究[31]證實皮層和腦干梗死患者的REM期縮短，說明他們之間關系密切，聽覺傳導通路可能因為皮層和腦干的缺血缺氧受到影響。大鼠REM期剝奪后海馬齒狀回神經細胞增殖減少，miR-132表達上調[32]，突觸素I表達下降[33]，突觸可塑性降低，海馬作為邊緣系統的一部分，會對聽覺等信息進行整合和處理，海馬的損傷可導致以上過程的異常。REM期剝奪啟動細胞內質網應激的ATF-6途徑，前細胞凋亡因子CHOP過度表達，啟動細胞凋亡程序，是大腦皮層神經損傷的機制之一，包括聽覺皮層[34]。以上都是REM期剝奪聽覺通路中高位中樞大腦皮層、邊緣系統海馬體及周圍耳蝸神經的生理生化改變，對于低位中樞耳蝸核至下丘核的神經變化仍未知，是未來研究的方向。

總之，早年研究者們認為OSAHS主要是因為缺氧對聽力學造成顯著影響，近年來不斷有學者研究兩疾病之間的關系以及OSAHS造成聽力學損害的機制，認為除了缺氧，還有其他影響聽覺系統的重要因素，現總結起來主要有四點：1，OSAHS患者鼓室壓力改變，引起中耳、內耳損傷；2，胃食道反流引起胃蛋白酶、膽汁酸、幽門螺旋桿菌等破壞性物質進入中耳，促進咽鼓管及中耳炎癥及滲出，引起中耳損傷；3，缺氧使高能量依賴的耳蝸受到損傷，耳蝸離子穩定性受到破壞、氧化應激及炎癥反應損傷血管內皮，大腦皮層下、邊緣系統受到損傷，因而聽覺的傳輸和信息整合能力下降；4，REM期剝奪引起神經遞質濃度改變、炎癥反應和氧化應激，造成血管內皮損傷，影響耳蝸微循環和離子平衡，降低神經突觸可塑性、促進神經細胞凋亡，影響聽覺傳遞。

4 OSAHS與耳鳴的關系

美國耳鼻咽喉－頭頸外科學會認為睡眠障礙是耳鳴的高危因素，50%以上耳鳴患者存在睡眠障礙[35]，睡眠障礙包括失眠和OSAHS。Lai等[36]對男性耳鳴患者進行多導睡眠監測（polysomnography，PSG）檢查，發現90%以上的耳鳴患者發生過不同程度的呼吸暫停或者低通氣，被診斷為OSAHS，說明耳鳴與OSAHS密切相關。但也有學者研究了最低血氧飽和度、REM期占比、深睡眠占比與耳鳴發生之間的相關性，發現最低血氧飽和度、REM期占比與耳鳴之間關聯不大，說明除了缺氧和REM期剝奪，也許還存在其他影響因素[37]使OSAHS患者產生耳鳴。總之，OSAHS是否引發耳鳴仍然是不清楚的，有待進一步研究。但可以知道的是，CPAP治療可以很好地改善耳蝸和前庭功能[38]。可以大膽猜想持續正壓通氣治療可以部分改善損傷部位于耳蝸附近的聽力損失和耳鳴，待進一步研究證實。

5 總結與展望

一項關于OSAHS與突發性感音神經性耳聾之間的流行病學聯系的研究中可以看出，OSAHS患者較正常人更容易患突發性感音神經性耳聾[39],證明OSAHS與聽力下降是密切相關的.目前，鼓室負壓、REM期剝奪、胃食道反流對中耳、內耳的影響，缺乏大量的基礎實驗來證實，期望我們能在未來建立良好的動物模型對損傷機制進行深度研究。除上述4個因素外是否仍有其他影響因素也是未知的，希望從頻發微覺醒、呼吸中樞平面、深睡眠減少、OSAHS相關并發癥等角度能有更多的突破。OSAHS與耳鳴的相關性仍證據不足，需要更多的試驗證實。高頻聽力、拓展高頻測聽和耳聲發射有望早期篩查出伴有聽力損害的OSAHS患者，為早期干預缺氧提供了有利基礎。但仍需研究證實早期干預缺氧能顯著改善耳鳴和聽力下降，仍需探索更多改善耳鳴和聽力下降的治療手段。