高壓氧在突發(fā)性耳聾治療中的應(yīng)用進(jìn)展

吳靜張海燕王書謙楊文婧張潔冰

1滄州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校外科護(hù)理教研室（滄州 061000）

2滄州市人民醫(yī)院耳鼻喉科（滄州 061000）

突發(fā)性耳聾是指72小時(shí)內(nèi)，突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽(tīng)力下降≥20dBHL[1]。對(duì)于較輕的聽(tīng)力損失，耳蝸有一定的修復(fù)能力，突發(fā)性耳聾發(fā)病后可能自愈；然而，在嚴(yán)重的情況下，完全康復(fù)的機(jī)會(huì)相當(dāng)?shù)汀Ｍ话l(fā)性耳聾的治療主要使用糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物、溶栓劑和維生素。近年來(lái)，高壓氧療法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）被越來(lái)越多的耳鼻喉科醫(yī)生用于治療突發(fā)性耳聾的患者。然而，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前尚不清楚HBOT在突發(fā)性耳聾治療方案中的作用。本綜述為突發(fā)性耳聾患者應(yīng)用HBOT提供了理論依據(jù)。

1 高壓氧治療突發(fā)性耳聾的機(jī)制

早期的學(xué)者對(duì)于HBOT作用機(jī)制的研究，集中在改善內(nèi)耳供血供氧這一主流方向。HBOT的定義為患者在高于一個(gè)大氣壓的環(huán)境里（壓力范圍：2.0-3.0個(gè)絕對(duì)大氣壓），吸入100%純氧治療疾病的過(guò)程。在高壓力下，動(dòng)脈和組織的氧張力升高，血紅蛋白攜帶更多氧氣，從而改善突發(fā)性耳聾患者微循環(huán)缺氧狀態(tài)。隨著HBOT研究的不斷深入，在過(guò)去的20年中，關(guān)于HBOT的一些概念和機(jī)制有了重要更新。由一開(kāi)始的HBOT真實(shí)療效的爭(zhēng)議，到現(xiàn)在許多國(guó)家突發(fā)性耳聾治療指南開(kāi)始推薦HBOT作為常規(guī)治療。從僅僅是高壓力下提供100%純氧使缺氧組織得到充分供氧的概念，向了解非常復(fù)雜的代謝和免疫機(jī)制的方向深入。無(wú)論是微血栓形成還是血管內(nèi)皮損傷，HBOT都可以延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞激活的抑制期，動(dòng)員血管源性干細(xì)胞和提高抗氧化能力，建立保護(hù)缺血-再灌注現(xiàn)象的良好機(jī)制。總的來(lái)說(shuō)，有效的HBOT可以預(yù)防突發(fā)性耳聾早期血流減少，局部組織缺血，還可以調(diào)節(jié)慢性炎癥狀態(tài)[2]。

Paprocki等[3]對(duì)接受HBOT的突發(fā)性耳聾患者，分別測(cè)定每一次HBOT前后體內(nèi)過(guò)氧化物酶活性，研究發(fā)現(xiàn)，治療后過(guò)氧化物酶活性均較治療前顯著升高。過(guò)氧化物酶可分解過(guò)多的過(guò)氧化氫，抑制線粒體中氧自由基的形成，提高抗氧化能力，避免氧化應(yīng)激和氧化還原狀態(tài)的失衡損傷耳蝸毛細(xì)胞[4]。進(jìn)一步的研究表明，HBOT可以刺激干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)改善微循環(huán)，促進(jìn)氧氣從毛細(xì)血管擴(kuò)散到組織[5]。因此，HBOT可直接作為突發(fā)性耳聾發(fā)病后的一線治療，單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合藥物治療，也可作為二線治療。2012年發(fā)表的一篇Cochrane系統(tǒng)綜述提到，歐洲海底暨高壓氧醫(yī)學(xué)會(huì)將突發(fā)性耳聾列入HBOT適應(yīng)癥[6]。因納入的研究樣本量均較小，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足，研究者并不推薦所有的突發(fā)性耳聾患者都使用HBOT，但是有一點(diǎn)可以確定，HBOT能改善重癥突發(fā)性耳聾治療效果，并且對(duì)耳鳴有一定的治療作用。

2 高壓氧治療的臨床應(yīng)用

2.1 高壓氧的治療

20世紀(jì)60年代，高壓氧治療突發(fā)性耳聾就已應(yīng)用于臨床上。Chi等[7]將60名突發(fā)性耳聾患者隨機(jī)分為對(duì)照組和HBOT組，對(duì)照組僅用藥物治療，HBOT組患者給予藥物聯(lián)合高壓氧治療。結(jié)果顯示，HBOT組聽(tīng)力改善情況，優(yōu)于對(duì)照組，且沒(méi)有明顯的并發(fā)癥。Satar等[8]做了類似研究，卻發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果。在該研究中，同一年齡層面，HBOT組和對(duì)照組的純音聽(tīng)閾改善水平和有效率均沒(méi)有顯著差異。根據(jù)這一結(jié)果，研究者猜測(cè)HBOT并不能改善突發(fā)性耳聾的治療效果。然而，這項(xiàng)回顧性研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)、連續(xù)入選，HBOT組患者均在突發(fā)性耳聾發(fā)病5天內(nèi)入院治療，對(duì)照組患者在突發(fā)性耳聾發(fā)病后15天內(nèi)入院治療，導(dǎo)致患者選擇存在偏倚，偏倚可能會(huì)有利于HBOT組的結(jié)果。然而，盡管如此，HBOT組并沒(méi)有顯示出治療優(yōu)勢(shì)。

2.2 高壓氧與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用的進(jìn)展

皮質(zhì)類固醇可以動(dòng)員氨基酸，促進(jìn)糖異生，利用耗氧機(jī)制改變葡萄糖代謝，增加耗氧量，較高的耗氧量可能會(huì)導(dǎo)致耳蝸缺氧，耳蝸外淋巴中部分氧壓下降。因此，在理論上講，可以在應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療時(shí)，輔以HBOT[9]。近年來(lái)，許多臨床證據(jù)表明，聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于單純藥物治療[10]。與許多以前的報(bào)告相比，這些最新研究由于更好地遵守治療規(guī)范而具有較高的循證醫(yī)學(xué)水平。

國(guó)內(nèi)有學(xué)者，納入了20個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明HBOT聯(lián)合治療組的總體療效優(yōu)于單純藥物治療組，早期應(yīng)用療效優(yōu)于晚期應(yīng)用[11]。Krajcovicova等[12]對(duì)68例突發(fā)性耳聾患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，其中47例接受了輔助的HBOT，所有患者均在發(fā)病7天內(nèi)就開(kāi)始治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBOT組的聽(tīng)力改善率和平均聽(tīng)力提高值均明顯優(yōu)于對(duì)照組。進(jìn)一步證明HBOT輔助類固醇治療，可取得較為理想的臨床療效。

由此可見(jiàn)，HBOT在突發(fā)性耳聾治療領(lǐng)域具有潛在價(jià)值。事實(shí)上，最新《突發(fā)性耳聾臨床實(shí)踐指南》（2019年，美國(guó)），將HBOT和皮質(zhì)類固醇療法結(jié)合起來(lái)，作為發(fā)病后2周內(nèi)的一線治療，以及癥狀出現(xiàn)后1個(gè)月內(nèi)的挽救治療。指南探討了HBOT的優(yōu)勢(shì)和規(guī)范化的突發(fā)性耳聾HBOT治療方案，增加了最新的系統(tǒng)性回顧與meta分析報(bào)告，作為其支撐。但是，HBOT仍然存在缺乏足夠的證據(jù)證明其療效，且由于存在治療周期長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)成本高等因素，該治療目前在美國(guó)并未得以普及。指南呼吁，提高對(duì)HBOT對(duì)突發(fā)性耳聾潛在作用的認(rèn)識(shí)[13]。

3 高壓氧輔助治療的影響因素

3.1 開(kāi)始高壓氧治療的時(shí)間

有學(xué)者認(rèn)為，那些證明HBOT無(wú)效的研究，僅占較低的比例。分析無(wú)效的原因，可能是太晚開(kāi)始治療，也可能是人為將HBOT作為補(bǔ)救治療。贊同者認(rèn)為主要的問(wèn)題不在于HBOT方法，而在于HBOT應(yīng)用較晚。耳蝸是一種需要消耗大量氧氣，但血管供血又相對(duì)有限的器官，故容易發(fā)生缺氧。應(yīng)該通過(guò)增加氧的擴(kuò)散，來(lái)提高內(nèi)耳的氧含量。因此，早期應(yīng)用HBOT可以防止耳蝸出現(xiàn)缺血性半暗帶，即類似于腦梗患者出現(xiàn)的介于梗死灶和正常組織間的移行區(qū)域。有研究者建議，HBOT可在突發(fā)性耳聾發(fā)病后24小時(shí)或48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始使用。如若超過(guò)48小時(shí)，建議給予患者HBOT救助治療[14]。

2016年，第十屆歐洲高壓氧醫(yī)學(xué)共識(shí)會(huì)議上，推薦突發(fā)性耳聾患者使用HBOT。會(huì)議建議使用HBOT聯(lián)合藥物治療急性期患者，即突發(fā)性耳聾發(fā)病2周內(nèi)治療(1級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。發(fā)病6個(gè)月以上的患者，不建議單獨(dú)使用HBOT，也不建議聯(lián)合藥物治療(1級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。在發(fā)病2-4周之間，特別是存在嚴(yán)重的聽(tīng)力下降患者，HBOT可作為皮質(zhì)類固醇的輔助治療措施(3級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))[15]。

Capuano等[16]發(fā)現(xiàn)，在突發(fā)性耳聾發(fā)病14天內(nèi)接受HBOT治療，比14天后接受治療的患者明顯恢復(fù)更好。Hosokawa等[17]報(bào)道，與發(fā)病超過(guò)7天進(jìn)行治療的患者相比，發(fā)病7天以內(nèi)患者的治療率明顯更高。Xie等[18]研究表明，聽(tīng)力恢復(fù)的患者，開(kāi)始使用HBOT的時(shí)間在癥狀發(fā)作后平均5.6天，而未恢復(fù)的患者開(kāi)始接受治療的平均時(shí)間在9.1天。馬經(jīng)忠等[19]分別在突發(fā)性耳聾發(fā)病后第一周、第二周、第三周給予HBOT，結(jié)果顯示，第一周HBOT介入的患者療效最好，表明早期干預(yù)的重要性。因此，對(duì)于突發(fā)性耳聾的患者，建議盡早開(kāi)始HBOT治療。

3.2 聽(tīng)力損失的嚴(yán)重程度

正如一些研究結(jié)果顯示，聽(tīng)力損失的嚴(yán)重程度對(duì)高壓氧的治療效果也有影響。Fattori等[20]研究表明，與10名輕度聽(tīng)力損失（≤40 dB）的患者相比，九名重度聽(tīng)力損失（＞70 dB）的患者聽(tīng)力顯著改善。Fujimura等[21]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)初始聽(tīng)力損失大于等于80分貝時(shí)，相比于單獨(dú)的皮質(zhì)類固醇治療，高壓氧和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療后聽(tīng)力改善率更高；當(dāng)初始聽(tīng)力損失小于80 dB時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種差異。在這項(xiàng)研究中，患者發(fā)病后平均6.3天開(kāi)始治療。Adjuk等[22]也有類似的研究結(jié)果，對(duì)22位聽(tīng)力損失大于60 dB的患者，輔助HBOT后可明顯改善聽(tīng)力；對(duì)21位聽(tīng)力損失小于60 dB的患者，效果并不顯著。

以上研究均表明，聽(tīng)力損失越嚴(yán)重，HBOT似乎越有效。但是，這可能僅源于以下事實(shí)，即損失越嚴(yán)重，所顯示的效果就越明顯。分析其原因，可能是因?yàn)槁?tīng)力損失越嚴(yán)重，組織缺血缺氧越明顯，高壓下會(huì)有更多的氧氣溶解到血液和體液中供人體利用，聽(tīng)力改善越顯著。另一個(gè)重要因素可能是，越嚴(yán)重的病例，其自然恢復(fù)的可能性越低，因此治療效果可能更容易檢測(cè)或更具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在臨床上更相關(guān)。

3.3 年齡

年齡是影響HBOT療效的另一因素。Sherlock等[23]提到，在78名HBOT患者中，年齡小于50歲的患者比年齡大于50歲的患者聽(tīng)力改善更明顯。Aslan等[24]發(fā)現(xiàn)，50歲以下的患者經(jīng)過(guò)高壓氧治療后，純音聽(tīng)閾水平提高顯著。Edizer等[25]研究表明，60歲以上的患者，治療后恢復(fù)率明顯較低。由此可見(jiàn)，HBOT輔助突發(fā)性耳聾治療的中青年患者，其治療效果優(yōu)于老年人。分析原因，可能是隨著年齡的增長(zhǎng)，人體自身免疫力逐漸降低。尤其老年人，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)較中青年退化更加嚴(yán)重，故更容易發(fā)生聽(tīng)力損傷，但其代償修復(fù)能力弱，對(duì)HBOT和藥物治療的敏感性差。因此，年齡的增長(zhǎng)是HBOT預(yù)后的不利因素。我們?cè)趯?shí)際臨床工作中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，即年輕患者治療效果較年長(zhǎng)患者好。在對(duì)不同年齡段患者進(jìn)行突發(fā)性耳聾治療時(shí)，應(yīng)有所側(cè)重，尤其對(duì)年齡較大的患者，要引起重視[26]。

4 高壓氧治療的副作用

HBOT對(duì)患者而言是一種相對(duì)耗時(shí)的治療方法，因?yàn)榛颊弑仨氃谥辽?0天的時(shí)間內(nèi)在氧氣艙中治療90分鐘。Attanasio等[27]研究了每天增加第二次HBOT，觀察是否影響突發(fā)性耳聾的治療結(jié)果。研究者對(duì)突發(fā)性耳聾的兩組患者，分別給予HBOT(2次/天，共5天)及（1次/天，共10天）。結(jié)果顯示，兩種方案在聽(tīng)力改善水平和總體有效率上沒(méi)有顯著差異。因此，作者認(rèn)為，每天兩次HBOT是一種有效的治療方法，與每天一次HBOT相比，治療時(shí)間較短，可以減少患者壓力，對(duì)患者患者來(lái)說(shuō)更容易接受，更符合患者的需求。雖然使用HBOT產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)很小，但也存在一些并發(fā)癥。最常見(jiàn)的副作用是中耳和鼻竇氣壓傷[28]。Fujimura等[21]研究表明，在67位經(jīng)高壓氧治療的突發(fā)性耳聾患者中，有17位（25.4%）出現(xiàn)了并發(fā)癥。其中，9名患者出現(xiàn)了中耳積液，4名需要行鼓膜切開(kāi)術(shù)，1名患者做了鼓膜置管術(shù)。并發(fā)癥的出現(xiàn)是高壓氧臨床應(yīng)用推廣的最大限制，如何減少并發(fā)癥的發(fā)生率對(duì)于高壓氧治療的應(yīng)用至關(guān)重要。

對(duì)此，許多專家學(xué)者提出來(lái)不同的解決方案。陳偉兵等[29]利用麻黃堿滴鼻，研究藥物對(duì)于高壓氧治療下耳氣壓傷的預(yù)防作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麻黃堿可有效收縮鼻粘膜及血管，改善鼻腔通氣，促進(jìn)咽鼓管開(kāi)放，從而有效降低了HBOT后耳氣壓傷的發(fā)生率，對(duì)中耳氣壓傷的預(yù)防有重要意義。李東娟等[30]對(duì)行高壓氧治療的患者，在治療前和治療后，借助鼓膜治療儀給患者行耳正負(fù)壓治療，患者耳氣壓傷及耳悶耳痛的并發(fā)癥明顯降低。國(guó)外研究者，將接受高壓氧治療的100名患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組50名受試者給予常規(guī)高壓氧治療，實(shí)驗(yàn)組的50名受試者根據(jù)高壓氧艙自動(dòng)控制系統(tǒng)和相關(guān)鼓膜電導(dǎo)算法，給予個(gè)體化的壓力治療，每個(gè)受試者的目標(biāo)壓力不同，最終，實(shí)驗(yàn)組的受試者沒(méi)有一例發(fā)生氣壓傷[31]。

此外，應(yīng)嚴(yán)格把握突發(fā)性耳聾行HBOT的適應(yīng)癥和禁忌癥。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)高壓氧分會(huì)2015年公布的高壓氧適應(yīng)癥，將突發(fā)性耳聾列入其中。禁忌癥包括絕對(duì)禁忌癥和相對(duì)禁忌癥。中華醫(yī)學(xué)會(huì)高壓氧醫(yī)學(xué)分會(huì)將未經(jīng)治療的氣胸列為HBOT唯一的絕對(duì)禁忌癥，同時(shí)患有此類疾病的突發(fā)性耳聾患者禁止HBOT。相對(duì)禁忌癥包括：（1）重度肺氣腫；（2）重癥上呼吸道感染；（3）重度鼻竇炎；（4）支氣管擴(kuò)張癥；（5）血壓過(guò)高者（＞160/100mm Hg）；（6）心臟Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；（7）未經(jīng)處理的惡性腫瘤；（8）心動(dòng)過(guò)緩（＜ 50 次/min）；（9）早期妊娠（3個(gè)月內(nèi)）；（10）視網(wǎng)膜剝離患者；（11）活動(dòng)性內(nèi)出血及出血性疾病；（12）結(jié)核性空洞形成并咯血者；（13）早產(chǎn)兒、極低體重新生兒（≤ 2000g）；（14）肺大泡。相對(duì)禁忌癥在經(jīng)過(guò)合理的治療后，有些禁忌癥可以消除，繼而能實(shí)施HBOT。如果不能消除禁忌癥，需要對(duì)患者的病情及身體狀況進(jìn)行全面準(zhǔn)確地評(píng)估，充分考慮疾病轉(zhuǎn)歸，再?zèng)Q定是否行HBOT[32]。

5 結(jié)論

在過(guò)去的幾十年中，HBOT已廣泛用于突發(fā)性耳聾的治療，但對(duì)HBOT的治療效果和并發(fā)癥等，尚有爭(zhēng)議。本文系統(tǒng)性描述了HBOT的應(yīng)用進(jìn)展。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，HBOT體系越來(lái)越完善，個(gè)體化治療逐漸突出，并發(fā)癥得到一定的控制。并且，早期聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療突發(fā)性耳聾，已被許多研究者證明有益。我們認(rèn)為，應(yīng)進(jìn)一步深入探討高壓氧治療的效果，逐步形成標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，為突發(fā)性耳聾的治療做出進(jìn)一步努力。