腦小血管病認知障礙患者腦連接改變研究進展

黃 晶綜述， 羅天友審校

隨著我國人口老齡化程度加深，腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)在中老年人群中的患病率、致殘率、死亡率越來越高，給社會和家庭帶來巨大負擔。CSVD是血管性癡呆最常見原因，約有50%的癡呆和25%的卒中是由CSVD所致[1]。CSVD導致認知功能障礙的發生及發展機制尚未完全明確，傳統磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術也只發現了CSVD相關腦損傷的冰山一角。隨著影像學技術的發展和進步，研究發現CSVD是一種通過破壞腦連接引起相應臨床癥狀的全腦性疾病，這為探索其認知功能障礙發病機制提供了新視角[2，3]。本文綜述CSVD認知功能障礙患者腦連接改變的研究進展，以期為CSVD的臨床診斷提供影像學依據。

1 CSVD認知功能障礙的診斷

CSVD患者可出現復雜多樣的臨床癥狀和體征，比如認知功能障礙、運動功能障礙、抑郁情緒以及卒中等，嚴重降低患者日常生活質量。CSVD認知功能障礙特征主要為執行功能、注意功能以及信息加工處理速度的受損，而記憶功能受累較輕[4]。這些認知功能障礙主要通過綜合分析臨床、神經心理學測試和神經影像學檢查來診斷，其中神經心理學測試評估起重要輔助診斷作用，MRI則是主要的神經影像學檢查方法。CSVD相關診療指南(2019)規定其診斷要點有三項，即有CSVD、有認知功能障礙及確定CSVD是引起認知功能障礙的主要因素，并指出MRI是CSVD認知功能障礙診斷最重要的手段[5]。

根據2013年影像診斷標準，CSVD的MRI主要表現包括新發皮質下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[6]。研究表明這些MRI表現與CSVD患者認知功能障礙具有相關性[2，7]，但也有一些研究結果不相符合或顯示這種相關性較弱[8～10]。而且，這些影像學特征也無法完全合理地解釋CSVD多變的臨床表現。因此，有必要深入研究，進一步探索診斷CSVD認知功能障礙的影像學標志物。

2 CSVD認知功能障礙患者的腦連接改變研究進展

MRI技術是一種高分辨、無創和無輻射的活體檢測技術，通過采集腦的結構和功能圖像為研究腦的結構連接、功能連接和網絡連接提供了非侵入性手段。隨著多模態MRI 技術的迅速發展和廣泛應用，靜息態功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)和擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)成為腦連接改變研究中最常用的MRI檢測技術。基于血氧水平依賴信號的rs-fMRI可根據自發低頻波動的同步性來反映腦區間的內在連接[11]。DTI技術能夠非侵入性追蹤神經纖維束，是唯一可以無創顯示神經纖維束微觀結構損傷的定量分析方法。基于這兩種成像技術的腦連接分析方法已被廣泛應用于探索腦部疾病相關認知功能障礙的發病機制。

2.1 腦結構連接改變研究進展 在腦區間信息交流中，完整的腦白質纖維束發揮著十分重要的作用。DTI技術在評估纖維束完整性中具有獨特優勢，使其在CSVD研究中應用越來越廣泛。Nitkunan等[12]發現，在1 y的隨訪研究中，CSVD患者腦白質的各向異性分數降低、平均擴散度升高，而病變負荷、腦體積等傳統結構MRI參數卻沒有發生明顯變化。Xu等[13]的研究得到了類似結果，還發現各向異性分數和平均擴散度的改變與注意執行、記憶評分相關，并且相關性強于傳統結構MRI技術。這提示DTI在顯示腦白質損傷方面可能比傳統結構MRI參數更敏感，且在發現CSVD腦結構連接損傷中具有重要應用價值。研究發現，CSVD患者胼胝體、放射冠、內囊、鉤束、上縱束、額枕下縱束等多處白質纖維束完整性受損且與其認知功能狀況密切相關[10，14]。表明CSVD可能是通過破壞腦白質纖維束結構連接導致患者認知障礙。另有研究[15，16]發現，CSVD患者扣帶回和胼胝體傳導束的損傷分別與言語記憶功能障礙和執行功能障礙顯著相關，而后扣帶皮質與丘腦、海馬間白質纖維束的損傷可使患者記憶表現變差、處理速度變慢。這說明CSVD患者特定部位白質纖維束完整性的破壞可能導致特定的認知功能障礙。因此，腦白質纖維束結構連接異常改變在CSVD認知功能障礙發病中具有重要作用。

2.2 腦功能連接改變研究進展 采用rs-fMRI技術分析空間上分離腦區間神經元活動在時間上的相互關系可以反映大腦功能連接狀態。一項基于種子點的功能連接研究發現，CSVD患者雙側丘腦與眶額葉間的功能連接顯著減弱，且與認知功能障礙成正相關[17]。Chen等[15]研究報道CSVD患者后扣帶回與額葉內側回的功能連接增強，而與丘腦的功能連接減弱，并且與處理速度、執行功能下降有關。提示丘腦的功能連接中斷可能是 CSVD 認知損害發生、發展的潛在機制，并具有作為其認知功能障礙的影像學標志物的可能性。有研究[18]雖然同樣發現CSVD患者后扣帶回與丘腦的功能連接明顯減弱，但并未發現其功能連接變化與認知功能相關。表明CSVD患者確實存在腦功能連接的改變，特別是丘腦功能連接的減弱，這可能是CSVD患者認知功能下降的又一神經基礎，但研究結果尚不一致，有待進一步深入研究。

2.3 腦網絡連接改變研究進展 近年來，研究者們主要通過DTI、rs-fMRI技術在大尺度水平上來構建腦結構網絡連接(structural network connectivity，SNC)和腦功能網絡連接(functional network connectivity，FNC)，并利用圖論理論分析腦網絡屬性。

目前，基于DTI技術的CSVD腦SNC研究相對較少。有研究[19]發現，相與正常對照組比較，CSVD患者島葉、楔前葉、中央旁小葉、海馬等區域的節點效率和腦網絡全局效率降低，且CSVD總負荷與網絡全局效率以及中央旁小葉和海馬的節點效率有關。Sang等[20]的研究也得到了類似結果，并發現結構網絡平均路徑長度、集群系數與認知功能相關。最近兩項關于“富人俱樂部組織”的研究[21，22]發現，CSVD患者的“富人俱樂部組織”連接強度降低并與認知功能有關，中介分析還發現白質病變對癡呆的影響是由外周連接的全局效率和連接強度介導的。這些研究結果提示，CSVD患者認知功能障礙可能是因腦結構損傷破壞腦網絡所致。Tuladhar等[23]的縱向研究發現，436例無癡呆CSVD患者中，5 y后有32例發展為癡呆，這些發展為癡呆的患者當初總的結構網絡強度和基線全局效率、局部效率均降低，并且全腦結構網絡效率的降低與癡呆發生風險的增加獨立相關。另一項研究[24]顯示，CSVD患者基線全局效率與認知指數相關性最強，且能預測認知指數、精神運動速度、記憶力隨著時間的下降。可見結構網絡效率可以預測CSVD患者病情的進展。Lawrence等[25]對腦功能網絡與基于纖維示蹤技術的腦結構網絡進行比較發現，結構網絡可重復性更高，能更好判斷CSVD患者的疾病嚴重程度。綜上，腦結構網絡的破壞在CSVD患者認知功能減退和癡呆的發生中發揮著重要作用，其中網絡效率可能是所有網絡指標中最適合表征認知表現的指標。

rs-fMRI技術在CSVD相關腦FNC研究中得到廣泛應用。有研究[26]發現，皮質下缺血性血管性認知功能障礙患者腦功能網絡的全局效率和局部效率隨著認知功能障礙的加重而降低，其中癡呆患者在前額葉皮質和顳葉皮質的節點效率下降得更多。另一項研究[27]發現，與正常對照組比較，CSVD患者腦功能網絡全局效率、節點效率、節點度明顯下降，特征路徑長度增加，但這些患者局部效率并無差異，也未發現任何節點指標與認知評分有關。Benno等[28]對默認網絡的相關研究顯示，負荷越重的CSVD患者默認網絡的全局效率越低，同時這種變化介導了CSVD負荷對處理速度的影響。一項基于獨立成分分析的腦功能網絡研究[29]發現，隨著認知功能障礙加重，CSVD患者突顯網絡與默認網絡的負相關關系逐漸減弱，而突顯網絡與執行網絡間以及視覺網絡內的正相關關系逐漸增強。對CSVD患者認知功能障礙早期的功能網絡連接研究同樣表明，默認網絡、額頂網絡、執行控制網絡和聽覺網絡間的功能連接減弱，并與總體認知、注意與執行和視空間功能均呈正相關[30]。較早期的一些研究[31，32]也認為，CSVD患者腦功能網絡遭到了破壞，且可能與認知功能受損有關。新近一項關于腦功能網絡和腦結構網絡一致性的研究[33]發現，在模塊水平，皮質下血管性輕度認知功能障礙患者背側注意模塊的功能和結構網絡耦合明顯增強，而腹側注意模塊的功能和結構網絡耦合減弱，但這些改變與患者認知功能表現并無顯著相關性。總之，CSVD患者腦功能網絡的網絡屬性以及網絡內、網絡間功能連接確實存在異常改變，但這些異常改變與其認知功能障礙的相關性還存在爭議。

除靜態腦FNC研究以外，近年來也有一些涉及動態腦FNC的研究。靜態功能連接是基于在MRI掃描時間段內腦區間功能連接固定不變的假設，但其可能無法反映腦區間內在連接的動態性；而動態功能連接能夠通過分析功能連接的時變特征來反映大腦活動隨時間變化的模式以及與功能連接變化的關系[34～36]。Fu等[37]從靜態和動態的角度研究了CSVD患者和阿爾茨海默癥患者的腦FNC，發現二者具有相似和獨特的FNC改變，并強調動態腦FNC可能是患者認知功能障礙更敏感的生物標志物。最近一項關于CSVD對阿爾茨海默病患者靜態和動態腦FNC影響的研究認為，患有CSVD的阿爾茨海默病患者往往表現出更多的動態腦FNC改變，并且與認知功能密切相關[38]。但是動態腦FNC分析方法尚處于探索階段，目前與CSVD相關的報道還很少，有待今后深入研究。盡管如此，已有研究顯示動態FNC分析方法對CSVD相關認知功能障礙的診斷和鑒別診斷可能具有重要作用；同時，從靜態和動態的角度進行研究有助于全面探究患者的腦功能連接異常。

3 總結與展望

CSVD患者認知功能障礙的發病機制尚不完全清楚。不少研究結果均已表明CSVD認知功能障礙與腦連接包括腦結構連接、腦功能連接以及腦網絡連接紊亂有關，這為臨床診斷和鑒別診斷、治療方案制定以及預后評估提供了非常有價值的幫助。不過已有研究大多為小樣本、橫斷面研究，還不能清楚地解釋疾病的因果關系以及預測疾病發展的程度。相信今后隨著多模態MRI技術的進一步發展，通過深入開展多中心、大樣本、前瞻性的研究，CSVD認知功能障礙患者的腦連接改變情況必將進一步明確，其發病機制也將越來越清晰，并為臨床治療提供依據。