阿比特龍藥物代謝在前列腺癌治療中的意義及研究進展*

楊 濤 那扎羅 綜述 吳登龍 黃盛松 審校

同濟大學附屬同濟醫院泌尿外科（上海 200065）

轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic Castration Resistant Prostate Cancer，mCRPC）是泌尿外科治療棘手的難題。隨著第二代抗雄激素藥物阿比特龍（Abiraterone，Abi）的臨床應用，mCRPC患者的生存時間顯著延長[1]，但Abi療效及有效時間在個體上具有較大差異，報道顯示20～40%的mCRPC患者對阿比特龍治療無效，而幾乎所有治療有效患者后期會出現藥物抵抗[2]，研究已發現Abi代謝過程對藥物自身療效及疾病進展發揮著重要的作用[3,4]。本文結合近年來國內外關于Abi藥物代謝過程中的關鍵酶及代謝產物在前列腺癌治療中的研究報道，綜述Abi藥物代謝對治療效果的影響，同時總結Abi與其他藥物及食物之間的相互作用，并展望前列腺癌Abi抵抗后潛在的探索方向。

一、阿比特龍在mCRPC的應用

雄激素在前列腺癌的發生發展中起關鍵作用，細胞色素氧化酶P45017A1（cytochrome P450c17，CYP17A1）是膽固醇轉變為脫氫表雄酮（dehydroepiand-rosterone，DHEA）及雄烯二酮（androstenedione，AD）的關鍵代謝酶，Abi通過選擇性抑制CYP17A1從而阻斷雄激素上游產物DHEA和AD的合成，繼而抑制睪酮（testosterone，T）及雙氫睪酮（dihydrotestosterone,DHT）的合成[5]。臨床試驗顯示Abi在治療未化療（COU-AA-302研究）及多西他賽化療后（COU-AA-301研究）的mCRPC患者中分別能延長中位生存時間達4.4月及3.9月[1,6]，因此2011年Abi被美國食品藥品管理局批準用于mCRPC的臨床治療。隨著Abi在東亞人群的藥物療效及安全性逐漸得到驗證，2015年國家食品藥品監督管理局批準將Abi應用于我國mCRPC患者的治療。國內報道顯示Abi對比安慰劑在治療未化療或多西他賽化療后的mCRPC患者中均可降低前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA)進展風險，同時具有更高的PSA反應率和影像學反應率，患者骨痛、關節痛癥狀緩解率更高，其主要副作用包括貧血、低鉀血癥、高血壓、肝功能異常等[7,8]。目前臨床應用顯示Abi對70～80%mCRPC患者有效，但多在治療6～12月后會出現藥物耐受及不同程度的病情進展[9]。由于雄激素受體（androgenreceptor，AR）靶向藥物之間存在交叉耐藥現象，目前Abi耐藥患者可選治療方法有限。因此，提高Abi療效及延長有效時間是目前mCRPC治療中急需解決的問題之一。

二、阿比特龍藥物代謝的調控

（一）阿比特龍的藥物代謝

Abi常用口服劑型為醋酸Abi，推薦劑量為1000mgQd晨餐前1～2小時空腹口服，并聯用潑尼松5mg Bid口服。醋酸Abi吸收后經肝臟迅速水解為具有生物活性的Abi，服藥后2小時左右可達到最大血藥濃度[10]。3β 羥基類固醇脫氫酶1（3βHSD1）是阿比特龍代謝的第一站關鍵酶，通過脫氫作用將Abi不可逆的代謝為Δ4阿比特龍（Δ4-abiraterone，D4Abi）[11]。D4Abi經下游兩條通路進一步代謝，第一條為通過Ⅰ型5α 還原酶不可逆代謝為5α 阿比特龍（5α-abiraterone，5αAbi），另一通路為經Ⅰ型5β 還原酶不可逆的代謝為5βAbi，5αAbi及5βAbi再經過3βHSD酶羥化作用可逆的代謝為具有水解能力的3α-OH-5α-Abi及3β-OH-5βAbi，最終經糞便及尿液排出體外[12]。

D4Abi是Abi第一站代謝產物，研究發現D4Abi對CYP17A1具有更強的結合力及抑制作用，能更有效地阻斷雄激素上游產物的合成，同時能抑制3βHSD1和5α 還原酶的合成，減少T和DHT的產生，因此D4Abi的生物學活性及抗腫瘤作用強于Abi[13,14]。但D4Abi在體內主要由外周組織代謝產生，血藥濃度低及且穩定性不足，經Ⅰ型5α 還原酶進一步代謝的產物5αAbi具有AR激活能力，因而難以用于臨床治療。

（二）3β 羥基類固醇脫氫酶在阿比特龍藥物代謝中的作用

3βHSD1是雄激素合成的關鍵酶之一，其可將孕烯醇酮、17α 羥孕烯醇酮、DHEA、雌烯二醇經過脫氫作用分別轉化為孕酮、17α 羥孕酮、AD以及T。3βHSD1在雄激素合成以及Abi藥物代謝中均起到重要的作用。目前已發現編碼3βHSD1的基因HSD3B1存在A1245C點突變，突變體3βHSD1-T能夠逃脫泛素連接酶AMFR的識別，具有更高的穩定性及更持久的生物學活性[15]。研究亦顯示攜帶3βHSD1-T的前列腺癌患者在雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）治療中更易進展成為去勢抵抗前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）[16]。而由于3βHSD1-T可加速Abi向下游代謝，并激活AR及下游通路促進腫瘤進展，相關報道已發現攜帶3βHSD1-T的患者更容易發生Abi耐受[17]。

靶向抑制3βHSD1酶活性不僅可阻斷雄激素前體產物的合成，同時可以降低Abi代謝，維持有效的血藥濃度及藥物療效。由于D4Abi生成受到抑制，進而減少了下游具有AR激活能力的5αAbi產生，可能帶來更好的臨床治療效果。然而目前尚無有效的小分子可以特異的抑制3βHSD1的活性。因此開發新的先導化合物以更好地抑制3βHSD1活性的是當前研究熱點之一，Abi聯用3βHSD1抑制劑是克服藥物耐受的潛在探索方向。

（三）5α 還原酶在阿比特龍藥物代謝中的作用

D4Abi雖然具有更強的治療作用，但經Ⅰ型5α 還原酶代謝后產生的5αAbi則表現出相反的生物學功能，5αAbi可直接與AR結合并激活下游信號通路以及相關基因表達，促進前列腺癌組織生長。同時，藥物代謝消耗了部分Abi以及D4Abi，導致藥物治療效果下降，是Abi藥物抵抗重要的原因之一。5βAbi雖然沒有AR激活能力，但其代謝同樣會消耗Abi及D4Abi，從而間接影響藥物治療效果。5αAbi與5βAbi下游代謝產物為帶有親水性羥基的3α-OH-5α-Abi及3β-OH-5βAb，目前研究顯示該類產物尚無顯著AR激活能力，但3α-OH-5α-Abi可逆向合成5αAbi而促進腫瘤細胞增殖[14]。此外，Ⅱ型5α 還原酶作為關鍵酶將T不可逆的轉化為具有更強AR結合力的DHT，繼而促進疾病進展，相關研究已顯示Abi抵抗與5α 還原酶基因SRD5A高表達狀態有關[18]。

由上可知，非選擇性抑制Ⅰ型及Ⅱ型5α 還原酶不僅可減少D4Abi向5αAbi轉化，保留D4Abi重要的生物學活性，同時可抑制T向DHT轉化，限制雄激素的生物學效能。度他雄胺為非選擇性I型和II型5α 還原酶抑制劑，可阻斷D4Abi向5αAbi轉化，同時抑制DHT的合成。研究顯示Abi聯用度他雄胺可使患者血清D4Abi濃度上升，提示度他雄胺對Abi的藥物療效可能存在潛在的輔助作用[14]，但其臨床療效尚需進一步研究論證[19]。

三、阿比特龍與其他藥物及食物間相互作用

我國mCRPC以高齡患者為主，常存在心腦血管疾病、糖尿病等多種合并癥，服用Abi的同時常需同時使用其他藥物[20]。由于Abi對肝臟內多種藥物代謝酶活性均具有抑制作用，如CYP450、CYP2D6、CYP2C8等，可能對其他藥物代謝造成一定影響。CYP2D6是β 受體阻滯劑及胺碘酮的藥物代謝酶，有研究顯示Abi治療會增加胺碘酮在體內蓄積，這類患者需要定期行胺碘酮血藥濃度監測以達到安全用藥的目的；此外CYP2C8是格列吡酮的代謝酶，合用Abi后可能會導致低血糖發生[21]。由于Abi治療窗較窄，目前治療指南推薦標準劑量為1000mgQd口服，不同患者由于個體差異可能導致不同藥物代謝水平及血藥濃度，因此對于部分治療效果不佳或存在明顯副反應的患者可行血藥濃度測定以調整合適的用藥劑量[10]。

鑒于前期臨床試驗中所有受試者多在早餐前1小時空腹狀態下服藥，目前指南推薦晨餐前1～2小時空腹服用Abi1000mgQd。藥物使用影響患者飲食習慣是造成生活質量下降及服藥依從性差的重要原因之一，因此與食物一同服用Abi對藥物代謝及療效的影響是大家關注的問題。有報道顯示在進食含有脂質成分食物后服用Abi會增加藥物吸收，同時提高血藥濃度及增加藥物代謝AUC面積，其中Abi同低脂及高脂食物服用后2小時后血藥濃度分別是空腹狀態下的5倍和10倍[22]。一項研究顯示低劑量Abi（250mg）同低脂早餐服用相對標準劑量組（1000mg）空腹服藥患者PSA下降水平更為顯著，提示低劑量Abi使用不僅可為患者節省醫療費用，同時非空腹服藥能增加患者依從性及滿意度[23]。但這些研究病例量較少、隨訪時間短，研究結局主要在檢驗指標方面，較少關注患者癥狀緩解情況及影像學變化，且遠期治療效果尚不明確，可作為Abi個體化用藥的探索方向之一。

四、阿比特龍藥物代謝調控策略在前列腺癌治療中的展望

前列腺癌是多種因素共同作用的結果，但目前認為雄激素及AR相關通路的持續激活仍是前列腺癌發生及進展的主要因素，且雄激素剝奪治療仍是核心的治療方式[24]。研究發現CRPC患者前列腺癌組織中AR受體及相關通路仍處于活躍狀態，導致腫瘤組織生長及疾病進展[25]。Abi通過阻斷雄激素合成關鍵酶CYP17A1理論上能完全阻斷雄激素合成，但絕大部分治療有效的患者后期仍會發生藥物抵抗，其機制除AR擴增、AR變異體形成、類固醇激素合成關鍵酶基因AKR1C3表達上調等因素外[26,27]，Abi藥物自身代謝亦發揮著重要的作用，通過采用特異性的3βHSD1抑制劑及非選擇性的5α 還原酶抑制劑有望進一步提高Abi治療效果及延長有效時間。另外，研制具有穩定性更高且不被5α還原酶代謝的D4Abi小分子藥物可進一步提升治療效果。目前Abi使用仍參照前期臨床試驗聯合應用ADT，由于Abi可完全阻斷雄激素合成，因此關于使用Abi藥物后ADT治療策略調整及減少副反應等方面仍需進一步進行探索，以達到治療費用及療效的最優化。關于Abi與多西他賽的使用次序目前已有研究證實兩者先后使用在治療效果及無病情進展生存時間方面并無顯著差異[28]；而對于恩雜魯胺抵抗的mCRPC患者使用Abi治療時效果并不理想[29]，因此針對mCRPC現有的幾種治療藥物的使用次序，對患者遠期預后的影響需進一步研究論證，以制定合適的治療方案。

綜上所述，Abi是mCRPC治療中主要且有效的藥物之一，進一步提升Abi的療效和有效時間、減少藥物相關副反應及藥物成本是當前需攻克的問題之一。通過Abi代謝通路可知特異性的抑制3βHSD1及5α 還原酶是提高Abi效果及延緩藥物耐受的潛在探索方向。此外，根據藥物代謝特點及患者具體情況個體化使用藥物仍需進一步研究。