孤獨(dú)癥譜系障礙的環(huán)境危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

陳潤澤綜述， 王玉平， 戚小紅審校

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是一種有生物學(xué)基礎(chǔ)的神經(jīng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)社交交流與社交互動(dòng)缺陷，及行為、興趣和活動(dòng)模式的刻板重復(fù)。在過去的10余年中，孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病率仍在逐年上升。然而，再臨床上這種疾病的發(fā)病機(jī)制仍未明確。在這篇論文中，我們回顧了ASD相關(guān)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)、Meta分析的結(jié)果，尋找確定任何與ASD相關(guān)的環(huán)境暴露，包括化學(xué)、生理、營養(yǎng)、社會(huì)因素，探討ASD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步明確病因提供幫助。

1 生物生理因素

1.1 父母特征 孤獨(dú)癥譜系障礙的發(fā)病受到遺傳因素的影響，因此，父母的特征與ASD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系亟待探尋。Schieve[1]等人研究了父母年齡和孤獨(dú)癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，他們的研究發(fā)現(xiàn)母親和父親的年齡均與孤獨(dú)癥獨(dú)立相關(guān)，雙親年齡較大的第一個(gè)孩子患ASD的可能性更高。而另外一項(xiàng)Meta分析的研究指出當(dāng)母親和父親的年齡每增加10 y，子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)分別增加18%和21%。此外，與參考年齡組相比，年齡最大的年齡組(母親和父親)的子代患ASD風(fēng)險(xiǎn)存在小幅且明確的增加[2]。劉忠純等人[3]對(duì)母親的體重指數(shù)和子女患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了相關(guān)研究，研究發(fā)現(xiàn)在妊娠前或妊娠期間，孕期BMI的增加至超重和肥胖的子代患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了約28%和36%，這提示過高的母體體重指數(shù)與子代ASD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。雖然已知遺傳和免疫紊亂因素與ASD有關(guān)，但關(guān)于母親患有自身免疫性疾病是否為子代ASD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素仍存在爭議。近期一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)母親自身免疫性疾病與子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[4]，包括甲狀腺功能減退、Ⅰ型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病的家族史等。在另外的一份研究發(fā)現(xiàn)不同于健康人，ASD患者幾種促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、干擾素γ、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1濃度升高，轉(zhuǎn)化生長因子-β1較對(duì)照組明顯降低[5]。

1.2 妊娠期相關(guān)并發(fā)癥 現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為妊娠期出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥可能會(huì)增加孩子患上ASD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于母親妊娠期糖尿病和子代ASD之間的關(guān)系，在一份包括3篇隊(duì)列研究和9篇病例對(duì)照研究的Meta分析中，他們的研究顯示母體糖尿病與子代ASD的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[6]。而除了母親妊娠期糖尿病之外，Chien等人[7]發(fā)現(xiàn)先兆子癇、羊水過多、羊水過少、前置胎盤和臍帶打結(jié)等圍產(chǎn)期因素與子代孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)程度相關(guān)。除了圍產(chǎn)期因素、新生兒因素，如低出生體重、小于胎齡兒、先天性畸形、高膽紅素血癥等因素也被提出可能與ASD的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。目前仍沒有足夠的證據(jù)表明任何一種圍產(chǎn)期或新生兒因素與孤獨(dú)癥的病因有關(guān)，其中方法學(xué)上的差異可能是研究異質(zhì)性的來源[8，9]。在2016年阮冰等人[10]系統(tǒng)回顧孕婦孕期感染和ASD風(fēng)險(xiǎn)。他們發(fā)現(xiàn)包括在母親細(xì)菌感染和泌尿生殖道感染后，ASD風(fēng)險(xiǎn)有輕微的增加。這其中的機(jī)制可能包括病原體的直接影響，或炎癥反應(yīng)對(duì)發(fā)育中的大腦的影響。但這種結(jié)論在幾項(xiàng)不同的研究中并不一致，孕期母體感染與子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步的探索。

2 化學(xué)因素

2.1 環(huán)境化學(xué)品、毒物接觸 Lam等人[11]的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于顆粒物和ASD風(fēng)險(xiǎn)之間存在微小但顯著而精確的關(guān)聯(lián)，并且PM2.5的風(fēng)險(xiǎn)要比PM10的風(fēng)險(xiǎn)大得多。與此同時(shí)，在一項(xiàng)關(guān)于汞暴露對(duì)ASD的影響的研究中[12]，發(fā)現(xiàn)兒童接觸疫苗中的硫柳汞和ASD之間缺乏關(guān)聯(lián)的準(zhǔn)確和一致的證據(jù)，接種疫苗早期接觸汞不會(huì)增加患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)，但暴露于環(huán)境中的無機(jī)汞可能與自閉癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)性。持久性有機(jī)污染物(POPs)是一類親脂性鹵代有機(jī)化合物，包括殺蟲劑二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、其代謝產(chǎn)物p，p’-二氯二苯基二氯乙烯(p，p’-DDE)。Sourander等人[13]檢測(cè)早孕孕婦血清中p，p’-DDE水平。結(jié)果顯示當(dāng)母親p，p’DDE水平在最高的75百分位時(shí)，子代患孤獨(dú)癥的幾率顯著增加。當(dāng)母親p，p’-DDE水平超過此閾值，患自閉癥的幾率增加2倍以上。Jeddi等人[14]證實(shí)鄰苯二甲酸鹽暴露與ASD之間存在聯(lián)系，但這種聯(lián)系仍有爭議。總體而言，關(guān)于ASD與重金屬生物標(biāo)記物之間的關(guān)系，但類研究的樣本量較小，并且在不同研究中是不一致的。

2.2 藥 物

2.2.1 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉是治療癲癇疾病的常見藥物，但其藥物副作用較為嚴(yán)重。關(guān)于丙戊酸鹽對(duì)ASD患兒的影響，目前有足夠的證據(jù)表明母親在懷孕期間使用丙戊酸鹽與子代ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。在一項(xiàng)長達(dá)14 y的隨訪研究中，其中5437人被確診為孤獨(dú)癥譜系障礙，其中2067人患有兒童期孤獨(dú)癥。其中共有508名兒童暴露于丙戊酸鹽，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.42%，兒童期孤獨(dú)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.50%。在分組研究中，共有6584名兒童是患有癲癇的母親所生，這個(gè)亞群中暴露于丙戊酸鈉的共有432名兒童，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.15%，兒童期孤獨(dú)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.95%。在6152名未接觸丙戊酸鈉的兒童中，其檢出率明顯降低[15,16]。因此，對(duì)于有生育潛力的婦女而言，應(yīng)該慎重使用丙戊酸鹽。

2.2.2 抗抑郁藥 孕婦在懷孕期間使用抗抑郁藥物與自閉癥之間的聯(lián)系更具爭議。Kobayashi等人[17]回顧了關(guān)于孕婦妊娠期間使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和子代患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果提示SSRI組患ASD的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于SSRI非暴露組。然而，在亞組分析中，SSRI組與其他抗抑郁藥組患ASD的風(fēng)險(xiǎn)相似。此外，當(dāng)分析局限于那些患有精神障礙的婦女所生的孩子時(shí)，與非暴露組相比，SSRI組沒有表現(xiàn)出ASD風(fēng)險(xiǎn)的增加。總而言之，懷孕期間使用SSRI與后代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但母親的精神狀況是一個(gè)重要混雜因素。

2.3 疫苗 疫苗在兒童預(yù)防各類疾病中有不可或缺的作用。Taylor等人[18]對(duì)調(diào)查兒童疫苗的關(guān)系研究進(jìn)行了Meta分析，作者發(fā)現(xiàn)接種疫苗ASD的發(fā)生無關(guān)。此外，疫苗的成分(硫柳汞或汞)或多聯(lián)疫苗(麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹)與ASD的患病及進(jìn)展無關(guān)。

3 營養(yǎng)因素

在關(guān)于ASD患兒營養(yǎng)的方面，目前的證據(jù)發(fā)現(xiàn)ASD兒童的喂養(yǎng)問題明顯多于同齡人，營養(yǎng)分析顯示ASD患者鈣和蛋白質(zhì)攝入量明顯降低。并且ASD患者的血清25-羥基維生素D水平和鋅水平明顯低于對(duì)照組[19～21]，這提示維生素D水平降低可能是ASD的危險(xiǎn)因素之一。有的研究提出葉酸的缺乏與ASD相關(guān)，其原因?yàn)槿~酸缺乏可能與亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因的某些多態(tài)性相互作用，從而增加患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種結(jié)果在相似的研究中并不一致[22,23]。

4 社會(huì)因素

孤獨(dú)癥常常被認(rèn)為與社會(huì)因素相關(guān)，比如社會(huì)的經(jīng)濟(jì)水平、移民率等。社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平常作為ASD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子出現(xiàn)，但結(jié)果并不明確。在不同國家和地區(qū)中，其研究結(jié)果沒有一致性，這可能由于不同地區(qū)的醫(yī)療水平、社會(huì)保險(xiǎn)政策、社會(huì)醫(yī)療政策及經(jīng)濟(jì)條件的不同導(dǎo)致。Crafa和Varfa[24]對(duì)母親移民和ASD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧，作者在3項(xiàng)研究中觀察到移民患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高，而5項(xiàng)研究顯示移民母親與非移民母親之間沒有差異，兩項(xiàng)研究顯示移民患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于非移民母親。在控制了不同樣本量和種族背景的影響后，移民母親的孩子ASD的患病率(2.69%)高于非移民母親的孩子(0.91%)。

5 討 論

本文對(duì)ASD風(fēng)險(xiǎn)因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析進(jìn)行了綜述。目前的證據(jù)表明，父母年齡的增加，母親妊娠期糖尿病，自身免疫疾病家族史，孕前或孕期超重，母孕期丙戊酸鹽使用和孕期母親選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)使用和子代ASD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而疫苗接種、母親吸煙、接觸硫柳汞、輔助生殖技術(shù)這些因素與ASD的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。關(guān)于營養(yǎng)元素的綜述對(duì)葉酸的有益作用產(chǎn)生的有用的信息有限，而維生素D缺乏癥在ASD兒童中很常見。對(duì)有毒元素的研究在很大程度上受到設(shè)計(jì)的限制，但有足夠的證據(jù)表明一些重金屬(最重要的無機(jī)汞和鉛)與ASD之間的聯(lián)系，值得進(jìn)一步研究。關(guān)于自閉癥的心理社會(huì)危險(xiǎn)因素的綜述很少，母親移民是唯一與ASD有一定關(guān)聯(lián)的因素。ASD環(huán)境危險(xiǎn)因素的生物學(xué)基礎(chǔ)尚有爭議，但可能包括非致病關(guān)聯(lián)、炎癥、內(nèi)分泌紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)改變以及對(duì)信號(hào)通路的干擾。未來對(duì)ASD危險(xiǎn)因素的研究將受益于發(fā)展的精神病理學(xué)方法、前瞻性設(shè)計(jì)、精確的暴露測(cè)量等，進(jìn)一步明確ASD患病的危險(xiǎn)因素將是患兒在預(yù)防、提前干預(yù)上受益。