情感障礙腦腸軸病理機制的研究進展

胡少華 張佩芬

情感障礙（affective disorder）是一種常見的、以情緒不穩定為主要臨床特征的精神疾病，分類范圍包括單相抑郁障礙到雙相情感障礙Ⅰ和Ⅱ型[1]。情感障礙發病率高，影響世界大約10%的人口，且與一般人群相比，情感障礙患者死亡率高，預期壽命縮短，嚴重影響患者正常社會功能的同時，也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[2]。然而，情感障礙的發病機制尚未完全闡明。在過去的十幾年中，腸道微生物在精神疾病中的作用受到越來越多的關注。已有研究顯示，腸道微生物可能影響大腦的神經發育，可通過腦腸軸機制參與抑郁癥、雙相障礙等發生[3]。本文就目前情感障礙腦腸軸病理機制的研究進展作一述評。

1 腸道微生物

人體胃腸道內定植的微生物主要包括細菌、真菌、病毒以及古細菌等，98%的腸道微生物區系隸屬于4個門，即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門，其含量約為1013～14個，是人體細胞總數的10倍，而其基因組數量高達330萬，幾乎是人體細胞基因組數量的150倍[4-6]。腸道微生物的組成在整個生命周期過程中處于動態變化之中。有研究顯示，在受孕后10周即胎兒進行羊水吞咽時，微生物即開始進行定植[7]；胎兒出生時腸道微生物的組成受分娩方式如自然生產或剖宮產手術生產等因素影響，出生后受喂養方式、衛生條件以及抗生素的使用等因素影響，直至3歲時，腸道微生物的組成逐漸達到穩定，類似于成人[8]。腸道微生物的早期定植可能參與神經發生、軸突和樹突等生長，影響大腦的神經發育[9]。

2 腦腸軸

中樞神經系統、腸道以及腸道微生物共同組成了大腦和腸道間信息的雙向傳遞途徑，并將其命名為腦腸軸。簡單來說，即為定植在腸道內的微生物及其代謝產物可能通過神經、免疫、內分泌以及代謝等機制參與中樞神經系統的調節，引起大腦功能的異常改變，進一步影響情緒、行為以及認知功能[10]。

2.1 神經途徑 腸道神經系統與大腦的信息交流大部分依賴于迷走神經，少部分則通過交感-脊髓通路實現[11]。迷走神經傳入纖維和脊髓感覺投射系統可將來自胃腸道的信息傳遞至負責情緒調節的下丘腦和邊緣系統；同樣，來自邊緣系統的下行傳出神經則將信息傳遞至腸道，影響腸道的自主活動[12]。研究顯示，經鼠李糖乳桿菌處理的小鼠，焦慮和抑郁樣的行為減少，但在迷走神經切除后，上述的抗焦慮和抗抑郁樣作用消失[13]。慢性結腸炎動物模型出現焦慮樣行為，而在切斷迷走神經的慢性結腸炎動物模型中卻未出現上述癥狀，給予長雙歧桿菌NCC3001后可顯著逆轉慢性結腸炎誘導的焦慮樣表型，但切斷迷走神經后抗焦慮作用消失[14]。同時，單胺類藥物可用于治療情緒障礙如抑郁癥、焦慮障礙等，腸道菌群可以通過刺激腸道迷走神經來影響腦干的單胺能系統，進而影響患者大腦功能和行為[15-16]。

2.2 免疫途徑 免疫系統在情感障礙的發生過程中扮演重要的角色[17]。研究顯示腸道菌群可能參與調節機體免疫途徑[18]。細菌成分如革蘭陰性桿菌表面的脂多糖可與Toll樣受體結合，通過MyD88依賴和非依賴兩種途徑促進炎癥因子IL-6和TNF-α等釋放[5，19]，進而調節外周循環系統中免疫炎癥因子水平。同時，釋放的炎癥細胞因子還可以穿過血腦屏障，識別神經膠質細胞如小膠質細胞以及神經元細胞上的受體，從而介導中樞神經系統炎癥的發生，進一步影響突觸的修剪以及神經回路中信息的傳遞[20-21]，最終引起情緒、認知和行為功能的異常。

2.3 內分泌途徑 某些腸道微生物具有產生和釋放與情緒調節有關的神經活性物質的能力，如乳桿菌產生γ-氨基丁酸（GABA）和乙酰膽堿、雙歧桿菌產生GABA、大腸桿菌產生去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT）、芽孢桿菌產生NA和多巴胺、酵母菌產生NA以及念珠菌產生5-HT等[22]。

有研究發現，在情感障礙疾病發生的不同階段均可出現下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸的失調，HPA軸活性的改變與腸道微生物區系組成異常有關[23]。無菌小鼠在應激條件下HPA活躍度增加[24]，海馬體中參與HPA軸反應的基因表達上調[25]。而有研究顯示在給予雙歧桿菌后，HPA軸的過度激活可被逆轉[26]。給予乳酸桿菌后，在面對急性心理應激時大鼠的HPA軸反應被降低，同時與慢性應激相關的異常大腦活動得到改善[27]。腸道菌群可通過影響宿主神經內分泌機制參與情緒的調節過程。

2.4 代謝途徑 革蘭陽性球菌通過分解不能被人體消化吸收的膳食纖維產生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可與腸上皮細胞、中性粒細胞以及單核細胞等免疫細胞發生局部相互作用，影響免疫耐受，促進腸道內穩態[28]。給予小鼠丁酸鹽處理后，可以逆轉小鼠的抑郁或躁狂樣行為[29]。丙酸可保護血腦屏障免受氧化應激和有害炎癥的影響[30]。醋酸鹽改變神經遞質如GABA的水平[31]。腸道菌群也是影響色氨酸代謝的重要驅動因素，色氨酸/犬尿氨酸代謝失調是導致抑郁相關行為的一個可能機制，腸道內的細菌能通過表達色氨酸合成酶影響5-HT的產生[32]。人體90%以上的5-HT是在腸道中產生的[33]，色氨酸是5-HT生成的唯一前體，5-HT能夠參與神經元分化、突觸/軸突的形成，進而調節中樞神經系統發育，最終影響認知和情緒行為等過程[34]。研究發現，經抗生素處理的小鼠循環系統中色氨酸水平增加而犬尿氨酸代謝產物、5-HT濃度下降[35-36]。

3 總結與展望

隨著生物信息及測序技術的發展，關于腸道微生物與情感障礙關系的研究也取得了一定的進展。情感障礙腸道微生物組成異常，循環系統中炎癥因子、內分泌等水平紊亂，糞菌移植研究顯示腸道菌群可改善小鼠的抑郁樣癥狀[37]。但由于樣本本身的來源不同、樣本量大小的差異以及入組時藥物使用情況不同等因素，得到的結果存在一定差異。盡管如此，目前研究提示，腸道微生物與情感障礙的發生關系密切，可能通過由神經、免疫、內分泌以及代謝等途徑組成的腦腸軸機制參與情感障礙的發生。隨著對發病機制不斷深入地研究，研究的焦點逐漸由表面的相關關系向因果關系方向轉化，未來仍需要大量的動物實驗以及縱向的研究進行證實，并最終應用于臨床。