人工智能輔助新型冠狀病毒肺炎診斷及預后預測模型相關進展

應池清 吳煒

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種傳染性極強、傳播速度非常快的傳染性疾病。目前診斷該病的金標準是對呼吸道標本進行RT-PCR，但存在用時長、過程復雜、陽性率不高等缺點，同時還存在檢測試劑盒供應緊缺、檢測能力不足、檢測結果錯誤等問題，可能導致新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）進一步擴散[1-2]。因此，迫切需要其他輔助診斷系統來彌補核酸檢測的不足。人工智能（artificial intelligence，AI）是計算機領域的一個重要組成部分，主要包括大數據技術、圖像識別技術、語音識別技術等[3]。近年來，計算機視覺、深度學習已被廣泛應用于醫學領域，并展示了其優勢。隨著計算能力的提高以及海量數據集的增加，在臨床實踐中，基于AI應用程序的開發與投資逐年增多[4]。在疾病大流行情況下，利用AI開發COVID-19早期診斷與預后預測系統，有助于緩解對專業人員的大量需求，幫助放射科醫生和臨床醫生抗擊疫情[5]；利用AI開發COVID-19臨床預后評估系統，可以幫助醫生快速、準確地進行診斷與預后評估。另有研究表明，利用預先訓練的疾病診斷模型，有助于減少建立其他疾病診斷模型所需的計算量、數據庫，同時減少開發成本[2，6-7]。因此，開發AI輔助COVID-19診斷及預后預測模型對疾病的預防與控制具有重要意義。本文就國內外利用AI開發COVID-19輔助診斷及預后預測的相關研究作一綜述。

1 AI輔助診斷

利用AI輔助診斷COVID-19包括以下3個方面：（1）利用影像學數據庫學習特征并得出結論；（2）利用臨床變量（如血液檢測、呼吸波等）進行特征提取并得出結論；（3）結合影像學數據和臨床變量進行分析并得出結論。

1.1 基于影像學的AI診斷模型 X線圖像（CXR）、CT檢測早期肺部變化的靈敏度較高，是診斷COVID-19肺部感染必不可少的工具。部分COVID-19患者的影像學改變甚至早于臨床癥狀[2，8]。多數COVID-19患者有著相似的影像學表現，多為磨玻璃結節（GGO）、暈輪征、空氣支氣管征、血管增厚等，可有肺實變，重癥患者會出現雙肺彌漫性GGO，甚至大面積融合形成白肺等改變[2，9-11]。研究發現，在沒有AI輔助的檢查中，6位放射科醫生根據CT影像識別COVID-19的平均準確度為85%，而借助AI診斷模型后平均準確度達90%[12]。基于CT或CXR診斷COVID-19是一個分類問題，包括以下步驟：（1）對肺部圖像進行預處理；（2）使用卷積神經網絡或其他方法提取特征；（3）分類器系統利用所提取特征給予執行診斷命令，輸出結果[13]。

Xu等[2]利用 AI對618份 CT圖像（來自RT-PCR確診為COVID-19患者219份、甲型流感病毒性肺炎患者224份、正常健康者175份）進行預處理以提取有效的肺區域，再使用三維卷積神經網絡（CNN）模型進一步分割為3 957份圖像區域，然后利用圖像分類模型分為3種類型的圖像：COVID-19、甲型流感病毒性肺炎、正常健康者，該圖像分類模型工作基于不同感染的不同圖像表現、結構、距肺邊緣的相對距離（位于胸膜附近的感染灶更有可能被識別為COVID-19）計算出病變類型概率。最后選擇90份CT樣本圖像進行測試，結果顯示總體準確率達0.867。Li等[12]收集了3 322例確認合格患者的胸部CT掃描數據用來開發與評估COVID-19深度學習框架模型，以區分COVID-19、社區獲得性肺炎和其他肺部疾病（包括肺部結節、慢性炎癥和其他疾病）。該研究將訓練集用于訓練模型：一系列CT圖片作為輸入數據，生成對應圖片的特征，再將所有圖片提取的特征進行組合，最終特征圖用于反饋與計算每種疾病類型的可能概率。經驗證，在獨立的測試數據集上，該模型診斷COVID-19的靈敏度為0.90，特異度為0.96。

CXR診斷COVID-19的效能差于CT，但考慮到CT設備污染、醫護人員暴露等問題，CXR在當下疫情形勢緊張的情況下不可或缺。Khan等[13]在含1 300份CXR圖像的數據集上進行訓練和測試。所建立的模型經過預處理、提取特征等步驟后，在COVID-19、細菌性肺炎、病毒性肺炎、正常人群等4種分類中進行測試，識別COVID-19的總體準確度為0.896；在COVID-19、其他肺炎、正常人群等3種分類中進行測試，識別COVID-19的總體準確度為0.95。Zhang等[14]為開發一種可用于不同醫院不同CXR成像系統的深度學習算法，對5 806份經RT-PCR確診為COVID-19患者和5 300份非COVID-19（確診為肺炎）患者的CXR圖像進行隨機分組并用于訓練和測試模型，所建立的AI診斷模型識別COVID-19的AUC為0.92，靈敏度為0.88，特異度為0.79，高于放射科醫生的診斷水平。

1.2 基于臨床變量的AI診斷模型 CXR的假陰性結果發生率及CT檢查成本均較高，而基于血液測試、臨床表現等的AI診斷模型可以作為替代方法，幫助診斷COVID-19[1，9]。Cabitza 等[1]將 COVID-19 患者中發生顯著改變的血液化學值設為參數，以入院的1 624例患者（COVID-19占52%）血液化學值分為不同訓練數據集，用于開發機器學習（ML）模型，即用完整的數據集（全血細胞計數、血生化、凝血、血氣分析及血氧飽和度測定值，年齡，性別，分診時癥狀）和2個子數據集（特定COVID-19數據集和全血細胞計數數據集）進行數據插補、數據標準化、特征選擇和分類；所開發的ML模型在完整的數據集中利用不同AI算法的接收器識別COVID-19的 AUC為0.83～0.90，靈敏度最高為0.89，特異度最高為0.91。

此外，有研究利用咳嗽波、呼吸波等臨床變量進行COVID-19診斷模型的開發[15]。因單獨臨床變量構建的模型表現不如其他模型好，目前只有少數研究集中在基于常規血液檢查結果及其他臨床變量的AI診斷模型開發上。

1.3 基于影像學和臨床變量的AI診斷模型 COVID-19患者的影像學表現和臨床表現是多變的，僅基于影像學或臨床變量的AI診斷模型會限制臨床醫生排除疾病的能力[6，16]。現在越來越多的研究基于患者癥狀、常規檢測結果和影像學結果來構建更準確的COVID-19診斷模型。Mei等[6]收集2020年1至3月18個醫療中心收治的905例有疑似COVID-19癥狀患者的胸部CT圖像及臨床變量[包括旅行和接觸史、血常規檢查結果（絕對中性粒細胞數、中性粒細胞比例、絕對淋巴細胞數、淋巴細胞比例等）、癥狀（發燒、咳嗽和咳痰）、年齡、性別]，其中訓練集534例（其中COVID-19確診患者242例），調整集92例（其中COVID-19確診患者43例）、測試集279例（其中COVID-19確診患者134例）。該研究建立了3個模型用于診斷COVID-19，第1個模型僅基于胸部CT圖像，用預先訓練對識別胸部CT圖像中異常肺切片的準確率高達0.994的肺結核CNN模型來評估收集圖像片中存在肺實質異常情況的概率，然后進行排序，將每例患者的前10份異常CT圖像輸入診斷CNN模型以預測COVID-19的可能性；第2個模型僅基于臨床變量，將數據輸入機器學習模型中進行分類；第3個模型基于胸部CT圖像和臨床變量，由圖片選擇、CNN模型和非影像臨床信息機器學習模型生成的特征通過多層感知器神經網絡結合，分析數據并得出概率。該研究表明，在同一個數據庫中，僅基于CT圖像的CNN模型診斷COVID-19的靈敏度為0.836，特異度為0.759，AUC為0.86；僅基于臨床變量的模型診斷COVID-19的靈敏度為0.806，特異度為0.683；基于胸部CT圖像和臨床變量的神經網絡模型可實現靈敏度0.843，特異度0.828。借助基于胸部CT圖像和臨床變量的神經網絡模型后，放射科醫生識別能力明顯提高，靈敏度達0.746，特異度達0.938。

Wang等[17]開發了基于影像學和臨床變量的AI診斷模型，該研究利用之前收集的4 106例肺癌患者數據（包括基因突變情況）來輔助訓練模型，這些數據不僅擴大了訓練集，提高模型從CT圖像中學習肺部特征的能力，而且讓模型學習微觀肺功能異常與宏觀肺影像結構變化之間的聯系。用肺癌數據集訓練后，模型在收集的1 226例確診COVID-19患者數據集中對影像進行分割、診斷訓練，該聯合模型結合肺部影像、年齡、性別、合并癥等數據得到滿意的COVID-19診斷結果，在測試集中AUC達0.88。Li等[18]根據相似的臨床變量對患者進行分類，對每個臨床變量進行標準化處理，并使用AI模型進行分析，選取相對更有意義的患者癥狀和常規檢測結果[血清免疫細胞水平、性別、CT圖像、CXR圖像和臨床癥狀（腹瀉、發燒、咳嗽、喉嚨痛、惡心和疲勞）]來構建COVID-19診斷模型。該模型是用于區分COVID-19與流行性感冒的計算分類模型，其診斷COVID-19的靈敏度為0.925，特異度為0.979。此外，該研究利用AI分析發現了臨床變量之間的一些新關聯，如男性與血清淋巴細胞、中性粒細胞比例等之間的相關性。利用這些研究結果找出相互關聯的變量，可以更好地結合數據來輔助COVID-19的臨床診斷，并可以作為之后模型分析的研究變量。

綜上所述，基于影像學和臨床變量的AI診斷模型表現優于僅基于影像學或臨床變量的模型，建議今后的研究更多關注在聯合模型的開發上。

2 AI輔助預后預測

COVID-19早期癥狀多樣，除可能出現呼吸道癥狀如干咳、呼吸困難外，還會出現發熱、流涕、疲憊、喉嚨痛、肌痛、食欲不振、嗅覺減退、味覺改變以及消化道癥狀等[16]。研究表明，超過60%的COVID-19患者在進入重癥疾病階段會出現病情惡化甚至死亡[5]。因此，早期發現急性呼吸衰竭等風險較高的患者，有助于及早對其進行密切監視并給予相應的干預治療[19]。在當前COVID-19疫情形勢緊張的情況下，利用AI建立預后預測及預警模型，有助于快速篩選COVID-19患者，識別潛在的高風險患者。利用AI輔助COVID-19預后預測的模型主要有以下3種：（1）基于影像學的AI預測模型；（2）基于臨床變量的AI預測模型；（3）基于影像學和臨床變量的AI預測模型。

2.1 基于影像學的AI預測模型 許多研究發現在普通型COVID-19、嚴重型COVID-19患者中，肺炎病變體積相對于整個肺體積的百分比存在顯著差異，因此利用影像學圖像預測疾病嚴重程度、進展與預后得到了密切關注，目前開發的一些基于影像學的AI預測模型也取得了不錯的預測效果[8-9，20]。Li等[21]開發了基于影像學區分重癥與危重癥病例以輔助預后結局判斷的模型，該研究應用一種自動分割算法提取肺區域，對174例確診為重癥或危重癥患者的肺部特征進行分類，同時利用深度學習進行分析，利用肺部特征及深度學習工具計算出重癥及危重癥的可能性，經驗證，所建立的 AI模型在43例測試集數據中區分重癥與危重癥COVID-19患者的AUC達0.861，能提醒并發現預后結局不良的患者；但該研究采集的數據較少，該模型的有效性有待擴大測試數據進一步證實。

2.2 基于臨床變量的AI預測模型 Abdulaal等[22]為建立提供患者入院時死亡率預警的模型，收集2020年2至4月當地醫院收治的COVID-19患者的電子健康記錄（EHR），用人工神經網絡（ANN）分析一系列患者特征，包括人口學特征（包括年齡、性別）、合并癥、吸煙史、癥狀表現（包括入院前出現癥狀的天數、發燒、咳嗽、呼吸困難、肌痛、腹痛、腹瀉）等；將這些數據納入一個功能集并輸入ANN模型（該模型輸入臨床數據，輸出入院時死亡率預測），若概率＞50%提示患者可能預后不良。該預測模型在測試組中預測患者死亡的特異度為0.863，靈敏度為0.875。雖然該實驗未包括其他重要的結果預測指標如血液學、影像學等結果數據，但不需要等待檢查結果，可以在入院時就進行風險計算。

Liu等[23]開發了一種適用于資源有限地區的風險評估模型，該模型僅基于血常規指標。該研究對中國湖北省和意大利米蘭共13 138例COVID-19住院患者進行回顧性隊列研究，將湖北省9 810例患者數據分為訓練集、測試集，按疾病嚴重程度進行分組，信息均納入變量選擇和風險評分制定，根據Cox比例風險回歸模型分析結果選取5項差異有統計學意義的預后變量并建立基于PAWNN參數（PLT、年齡、WBC、中性粒細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值）的風險評估模型，得分范圍0～12分，PAWNN得分高低在住院期間非嚴重幸存者、嚴重幸存者和死亡人群之間有明顯區別，結果顯示PAWNN得分6分是判斷死亡風險的臨界值。該研究將隨訪期分為1～7 d、8～14 d、≥15 d，發現PAWNN得分在預測不同隨訪期間患者的死亡率仍保持較高的準確性，在測試集中，模型在上述3個隨訪期的預測準確率分別為 0.77、0.91、0.97；此外，PAWNN 得分對疾病風險狀態改變也有良好的預測準確性，這說明該評分可用于動態監測COVID-19患者在整個住院過程中的預后。

2.3 基于影像學和臨床變量的AI預測模型 相關研究提示，肺部病變與多個器官的生化指標之間存在良好的相關性，如研究發現CRP、血清乳酸脫氫酶、最高體溫、中性粒細胞與淋巴細胞比值等與病變影像學特征呈高度正相關，而血氧飽和度、淋巴細胞計數、白蛋白、PLT與病變影像學特征呈高度負相關；因此將臨床信息、影像學特征與AI相結合，有利于疾病嚴重程度的評估[5，9]。目前有不少研究支持該結論，如Zhang等[5]建立的預后模型在僅基于肺部病變特征的AI系統中得到AUC為0.848，而與臨床數據（血氧飽和度、呼吸頻率、年齡、入院時體溫、最高體溫）結合使用時，該預測模型的性能顯著增強。使用來自COVID-19、其他肺炎和正常對照人群的532 506份CT圖像，根據AI提取的肺部病變特征，結合臨床參數，通過機器學習方法進行預后預測，然后將患者分為兩組，即高風險組（＞0.5分）和低風險組（＜0.5分），結果顯示高風險組患者生存率明顯低于低風險組，差異有統計學意義；該模型預測預后的AUC達0.909，特異度為0.80，靈敏度為0.80。該研究認為影像病變特征（實變或GGO與整個肺野的比例）是預后評估中最重要的因素。Wang等[17]研究也得到了相似結果，不同是他們建立的多元Cox比例風險回歸模型使用了肺部影像學圖像、年齡、性別、合并癥（慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、慢性肝臟疾病）等數據。

另有研究提出，除影像學表現外，影響預后評估的因素還有年齡（≥65歲）、呼吸困難、慢性阻塞性肺疾病、合并癥種數、癌癥病史、精神改變、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血清乳酸脫氫酶、直接膽紅素、肌酸激酶、心肌肌鈣蛋白 I（≥0.05 μg/L）等[5，22，24-25]，建議今后對這些預后因素作進一步分析與選擇，建立更準確的預后預測及預警模型。

3 總結與展望

由于臨床情況復雜，僅基于影像學或臨床變量的AI模型對于COVID-19早期診斷及預后預測的準確性有限，但是臨床變量模型可以在短時間內甚至不需要許多檢驗工具就能進行評估，而影像學模型能夠在無臨床表現的患者中判斷病情，非常簡便、經濟，能起到篩選與提示作用，特別是在資源有限的地區能發揮重要作用。現有研究結果表明，基于影像學和臨床變量的AI診斷及預測模型對于COVID-19診斷與預后預測具有一定的價值，該模型不僅可以評價入院時疾病嚴重程度，還可以用于監測患者住院期間的風險趨勢。在預先訓練的疾病診斷模型中利用遷延學習技術快速建立起模型，在疫情暴發時期能起到重要作用，及時緩解醫務人員的壓力；在疫情后期則需要更加精準的早期診斷及預后預測模型，這需要擴大樣本量來進行更多的模型訓練。

然而，現已開發的AI模型也存在一些局限性：（1）樣本量小；（2）數據質量不佳，可獲取的數據庫較少；（3）AI研究人員缺乏對流行病學理論和臨床專業知識的理解，極大地限制一些 AI模型的實用性和可靠性[6，15]；（4）目前尚缺乏專門適用于COVID-19患者、經過大規模驗證的AI預后模型或評分系統[22]，對具體疾病嚴重性和預后影響因素的重要性分級等未作明確說明。但這些局限性可以通過更深入的分析來克服。當前利用EHR進行臨床數據建模已取得較大進展，越來越多醫院在EHR中記錄和存儲患者數據，并且增加共享數據集，增加在線獲取，這為擴大樣本量提供了有利的條件[22]。

利用AI開發輔助COVID-19診斷與預后預測的模型具有廣闊前景。期待在不久的將來，在數據量擴大的基礎上實現AI模型的改良，以投入COVID-19診斷與預后預測的現實使用，同時推廣到其他疾病的診斷和預后預測中。