細胞間黏附分子CD146在皮膚病中的研究進展

王 喆 劉 紅 張福仁

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

CD146是一種最早被發現于人黑素瘤細胞上的113-kDa大的糖蛋白， 1987年，德國科學家Johnson首次將其命名為MCAM(melanoma cell adhesion molecule)[1,2]。1996年，首次在血液和血管內皮細胞上檢測到CD146。隨后在1997年的“人類白細胞分化抗原”第六次國際會議上，該黏附分子被命名為CD146[3]。本文將主要聚焦于CD146分子的結構、定位、調節和功能及其在各種疾病特別是皮膚病發病中的研究進展。

1 CD146分子結構

CD146基因位于人11號染色體上[4]，該基因由16個外顯子組成，這些外顯子編碼胞外區、跨膜區和胞質區[5]。CD146的mRNA的大小約為3.3 kb，編碼區由1941對堿基組成[2]。

CD146屬于免疫球蛋白超家族成員，是由646個氨基酸組成的單次跨膜糖蛋白,包含5個免疫球蛋白樣結構域[]。CD146有三種形式，包括兩種膜型異構體lgCD146和shCD146，和一種可溶型sCD146。lgCD146和shCD146異構體由15號外顯子的可變剪接產生的，并表現出不同的胞內結構域。lgCD146和shCD146細胞外部分脫落就形成了sCD146[7]。

2 CD146分子的表達和定位

膜型CD146分子廣泛分布在血管內皮細胞和平滑肌細胞，以及部分活化的淋巴細胞等[8]，參與血管的發生發展、細胞的黏附遷移、免疫應答以及間充質干細胞分化等[9]。CD146已被報道在黑素瘤、血管肉瘤、肝癌等多種腫瘤細胞和幾乎所有的實體瘤的腫瘤血管內皮細胞上高表達，并且與癌癥的發展進程存在密切關系[10]。

可溶型CD146由CD146的胞外部分組成，在基質金屬蛋白酶的作用下從細胞膜上脫落[11]。在健康對照中，sCD146血漿濃度范圍為200～400 ng/mL，而在不同的疾病中sCD146的血漿濃度會降低或升高。

3 CD146分子的調節

CD146的表達受多種因素的調控。首先，促炎因子如TNF-α、IL-13、TGF-β1、BMP和ox-LDL可以調控CD146的表達[12]。活化蛋白激酶Akt也能正向調控CD146的表達[13]。轉錄因子FOXO3a和MEIS1可以刺激CD146的表達，而ZBTB7A則抑制CD146的表達[14-16]。PAR1可以通過激活血小板活化因子受體和cAMP結合蛋白調節CD146的表達[17]。此外，還有2個microRNA,miRNA-329和miRNA-573可以抑制CD146的表達[18,19]。這些調節機制不僅存在于癌細胞中，也存在于血管內皮細胞中，參與各種疾病的發生過程。

4 CD146分子功能

4.1 促進內皮細胞的黏附與增殖，調節內皮細胞的通透性 CD146參與相鄰細胞間以及細胞與基質的黏附，CD146在血管中表達，并可以影響血管的結構[20]。Chen等[21]發現CD146對管周細胞的補充和血管穩定非常重要，它通過調節內皮細胞和管周細胞的功能，參與血腦屏障發育和調節血管通透性。

4.2 促進血管生成 CD146在內皮細胞和內皮祖細胞上高表達表明其參與了受損內皮的修復，提示其無論在生理還是病理血管生成中都發揮作用。內皮細胞的黏附、增殖和遷移是血管新生的關鍵過程，細胞間黏附分子在這一過程中發揮重要作用[22]。

4.3 參與信號轉導 CD146與多種參與內皮功能的配體相互作用。CD146是VEGFR2的共激活因子，其細胞外區域可直接與VEGFR2相互作用。抑制CD146的功能可影響VEGF-A介導的的VEGFR2，p38/MAPK和Akt的磷酸化過程，并降低NF-κB的活性。CD146與配體結合后激活p59fyn，隨后經PLCγ-IP3-Ca2+途徑，激活p125FAK，促進p125FAK與細胞骨架結合蛋白等結合，參與細胞內外信號傳導[23]。在人黑素瘤細胞系中，CD146與蛋白激酶B(PKB)互相調節，導致BCL-2相關死亡啟動子(BAD)失活，并增加黑素瘤細胞的存活率[13]。Witze等[24]證實Wnt5a治療黑素瘤可使CD146重新分配，同時伴隨肌動蛋白重排。隨后在人臍帶內皮細胞和斑馬魚胚胎中的研究表明，CD146與Wnt5a高親和力結合對內皮細胞遷移和通過非典型信號通路激活JNK至關重要[25]。Ueno等[26]的研究表明激活Wnt/catenin信號通路可以促進腎癌細胞中CD146的表達。

5 CD146與疾病

CD146最初在黑素瘤細胞表面被發現，表明其在腫瘤中可能發揮作用。隨后的研究則發現，在肺癌、腎透明細胞癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢上皮癌等的癌細胞中都表達CD146分子，有的腫瘤細胞還可以產生可溶型CD146。CD146分子可以影響腫瘤細胞的生長和存活，促進VEGF等促血管生長因子的分泌來促進腫瘤血管的新生和發展[27]。

CD146也與許多炎癥性疾病的發生相關，CD146主要表達于內皮細胞連接處，參與內皮細胞的遷移過程。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)模型中，干擾肺內皮細胞CD146功能，可以使內皮細胞通透性增加并促進單核細胞浸潤[28]。在不同的疾病模型中，CD146活化產生的效應也不同，既可能抑制也可能促進單核細胞在血管間的轉運過程[12]。

在類風濕關節炎、多發性硬化等自身免疫性疾病中也檢測到了CD146分子的異常表達[29,30]，Ito等的最新研究表明CD146在系統性硬化癥患者血清中顯著上調，但在系統性硬化癥伴隨肺動脈高壓患者的血清CD146水平卻下降，CD146在系統性硬化癥中的表達呈動態變化，其機制還有待于進一步研究[31]。

CD146分子還參與I型糖尿病、急性冠脈綜合征和急性呼吸困難等心腦血管疾病發生，可以作為診斷心衰系統性充血、二尖瓣狹窄的標志物[27]。

6 CD146分子與皮膚病

CD146分子在黑素瘤細胞表面首先被發現，隨著研究的深入，越來越多的研究表明CD146可能在許多其他皮膚病，例如銀屑病、扁平苔蘚和系統性硬皮病等發生發展過程發揮了重要作用，在這些皮膚病患者的組織或者血清中也檢測到了CD146分子的異常表達，但是缺乏更深入的機制研究。

6.1 CD146與銀屑病 Mehta等[32]研究發現CD146+T細胞在銀屑病患者的外周血中升高，并在炎癥部位聚集。與健康對照相比，CCR6和CD146共表達的Th細胞在銀屑病患者外周血中顯著增多[33]。活動期銀屑病患者的皮損中，CD146+T細胞是產生IL-17的主要T細胞[32]，而IL-17在銀屑病發病機制中發揮重要作用，因此CD146+ T細胞與銀屑病的發病密切相關[34]。此外，銀屑病皮損的CD146+T細胞產生趨化因子如CXCL13和CCL20也增加，提示這種類型的細胞可能趨化其他炎癥細胞到達炎癥部位[35]。

Wu等[36]對炎癥性關節炎的患者研究發現，銀屑病性關節炎患者和部分類風濕關節炎的患者外周血CD146+T增多，表明CD146可能與炎癥性關節炎相關，但目前仍缺乏明確的機制研究。

6.2 CD146與其他皮膚病

6.2.1 CD146與皮膚腫瘤 黑素瘤細胞中CD146表達上調，促進腫瘤細胞間發生同型黏附，使瘤細胞成簇易于形成癌栓，導致腫瘤轉移[37]。Shih等[38]發現CD146及其配體可以介導黑色素瘤細胞間相互黏附，還可以與表達CD146的內皮細胞發生作用，使內皮細胞表面的其他黏附分子如VCAM-1等表達增多，使腫瘤細胞與受損的血管內皮細胞連接,促進腫瘤發生血行轉移。Pearl等[39]還發現CD146的持續穩定表達是預測黑素瘤預后的獨立危險因素。

CD146分子在血管瘤中的作用尚未明確，Li等[40]通過流式技術和免疫組化技術，未在血管瘤組織內皮細胞中檢測到CD146，但卻在內皮周圍的外周細胞中觀察到CD146表達增多，表明CD146可能與血管瘤形成的分子基礎相關。

6.2.2 CD146與扁平苔蘚 2018年，Sarinthon等[41]對20例口腔扁平苔蘚患者進行研究，首次發現了口腔扁平苔蘚患者皮損中CD146表達增加，這與之前在皮膚扁平苔蘚中發現CD146表達增加的結論相同[42]，進一步確認了CD146在其中可能發揮重要作用，但機制尚不清楚。

6.2.3 CD146與系統性硬皮病 2017年，Tomoko等[43]發現系統性硬皮病患者血清CD146水平升高。隨后， Zhang等[44]的研究發現CD146通過促進病變皮膚中經典Wnt通路介導的成纖維細胞活化而發揮促纖維化作用，在體外實驗中，應用該通路拮抗劑可以明顯抑制BLM誘導的系統性硬皮病中的纖維化過程。因此，CD146有望成為未來治療系統性硬皮病的靶點。

7 小結

CD146分子與許多疾病的關系密切，在皮膚病中，正常表皮組織不表達CD146，而在銀屑病、扁平苔蘚、系統性硬皮病等皮膚炎性疾病中，皮損角質形成細胞膜上可檢測到大量CD146分子，并伴有基因水平的顯著上調。而在皮膚腫瘤中，CD146在黑素瘤細胞中表達明顯增多，與黑素瘤細胞的侵襲遷移分化都有密切關系，CD146也可能與血管瘤的發生發展相關。但目前為止，CD146參與皮膚病中的具體機制尚不明確，進一步的研究應聚焦CD146在皮膚疾病發病機制中的具體作用。