特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥不同治療方案的研究進展*

牛 奔 張馨子 周文林 張 虹 蘇 恒

1. 云南省第一人民醫院內分泌代謝科、昆明理工大學附屬醫院；2. 成都天府新區人民醫院3. 昆明理工大學附屬醫院、云南省第一人民醫院內分泌代謝科；4.云南省第一人民醫院內分泌代謝科、昆明理工大學附屬醫院

特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）是臨床上逐漸被認識的發育異常疾病， 隨著醫學的不斷發展，其治療方法也逐漸趨于規范。 對于IHH 的治療，男性的目前治療方案主要包括睪酮替代、 促性腺激素治療和GnRH 脈沖治療。 這三種方案可根據患者年齡、生活狀態和需求進行選擇，并可互相切換。 女性在無生育需求時，予周期性雌、孕激素聯合替代治療，促進第二性征發育，恢復月經來潮，有生育需求時，可行人絕經期尿促性腺激素 （HMG） 和人絨毛膜促性腺激素（HCG）治療或GnRH 脈沖治療。

一、IHH 的定義

IHH 是指促性腺激素釋放激素(GnRH)合成、分泌或作用缺陷， 或GnRH 神經元遷移異常導致垂體的促性腺激素如促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)分泌不足，繼而引起性腺功能低下，出現以青春期發育部分或全部缺失為特征的一種先天性遺傳疾病， 又稱先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(con-genital hypogoadotropic hypogonadism，CHH)。IHH 是一種復雜的寡基因疾病， 可為散發性（約70%） 或家族性（約30%），家族性IHH 的遺傳方式多種，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X 染色體脆性遺傳。 發病率約為1～10/100000 人[1]，男女比例為5:1[2]。 臨床根據患者是否合并嗅覺障礙而分為兩大類， 伴有嗅覺障礙者稱為卡爾曼綜合征(Kallmann syndrome，KS)，嗅覺正常者稱為嗅覺正常的IHH(normosmic IHH，nIHH)。

二、病因學

目前已明確30 余種基因突變可導致IHH[3-5]，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等[6]。 有家族史患者，詳細分析其遺傳方式，可提示某些基因突變。 例如KAL1 突變以X 染色體隱性遺傳為主，而FGFR1 和PROKR2 突變以常染色體顯性遺傳為主[1]。若對患者進行以上基因篩查，約1/3 患者可找到突變基因[1]。近年來每年發現1-2 種IHH 新致病基因。雖有研究提示，FGFR1 突變患者可合并骨骼畸形和牙齒發育異常[7]，PROKR2 突變患者常伴隨超重或肥胖[8]，KAL1 和FGFR1 突變患者易出現隱睪[9]，但基因突變和臨床特點之間并非簡單的對應關系。 鑒于此，鼓勵有條件的醫療中心或多中心協助開展對IHH 患者進行致病基因篩查，以便積累更多臨床經驗，提高和加深對此類疾病的認識，但基因篩查不建議作為IHH 常規檢查[10]。

三、IHH 臨床表現

臨床表現根據性激素缺乏出現的時間、 部位的不同而各異。 多數患者因到了青春期無性發育就診，少數患者有過青春期啟動， 但中途停止導致性成熟過程未能如期完成。 女性主要表現為原發閉經、第二性征未發育（乳房不發育，外陰呈幼女型）、不孕。 男性主要表現為童聲，90%喉結小，小陰莖（長度＜5cm），無陰毛生長，小睪丸（容積＜4 ml）或隱睪，無精子生成和輸精管缺如，20%乳腺增生。其它臨床表現還包括：①骨骺閉合延遲，80%患者骨齡落后實際年齡，指間距＞身高，上部量/下部量＜1，易患骨質疏松癥。②嗅覺障礙，部分患者合并嗅覺減退甚至缺失；③軀體或器官異常：面中線發育異常（唇裂、顎裂、額弓高尖和舌系帶短），神經系統異常（神經性耳聾、眼球運動或視力異常、紅綠色盲、小腦共濟失調、手足連帶運動和癲癇），骨骼系統異常（并指/ 趾畸形、肋骨融合、第4 掌骨短、牙齒發育不良、指骨過長和弓形足），腎發育不全或畸形和先天性心血管疾病等。 ④其他：一般身高和智力正常，少數患者身材矮小、肥胖，皮膚可出現奶油咖啡斑[11]。

四、診斷

男性骨齡＞12 歲或生理年齡≥18 歲[12]。 尚無第二性征出現和睪丸體積增大， 睪酮水平≤3.47 nmol/L（100ng/dl）[13]， 促性腺激素包括FSH 和LH 水平低或正常；女性到生理年齡14 歲[14]尚無第二性征發育和月經來潮，雌二醇(E2)水平低且促性腺激素水平低或“正?！?；且找不到明確病因者，擬診斷本病。

因青春發育是一個連續變化的動態過程， 因此IHH 的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素。 男性IHH 往往出現青春期發育遲緩，男童14 歲無第二性征發育，睪丸體積＜4ml，骨齡延后≥2 年，性激素常表現為T、E2、LH 均低下，應考慮此病[15]。 對暫時難以確診者,應隨訪觀察到18 歲以后以明確最終診斷。

1、病史了解患者是否有難產史或有出生時窒息搶救史、有無青春期身高增長加速和18 歲后仍有身高持續增長（提示骨骺閉合延遲），有無陰毛生長，從小能否識別氣味。有無青春發育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術修復史，有無乳腺發育和月經來潮等。

2、 實驗室檢查 男性T 水平低下； 女性E2水平低下，促性腺激素水平低下或正常，LH≤0.7 U/L，部分患者可能伴有生長激素缺乏。 垂體前葉激素及其他激素分泌功能正常。染色體核型檢查正常，可進一步行HCG興奮試驗和GnRH 興奮試驗加以鑒別，指導治療。

3、體征 女性患者應測量身高、乳房和陰毛Tanner分期及外陰發育成熟情況；男性患者應測定身高、上下部，測量指間距和體質量指數(BMI)。陰毛Tanner 分期。非勃起狀態陰莖的長度和睪丸的體積， 重視睪丸體積在診斷中的重要性，體積1 ～3 ml 或隱睪，提示本病。

4、 垂體MRI 檢查 有助于了解下丘腦一垂體是否存在占位病變和嗅球、嗅束發育的情況。

五、治療

（一）男性IHH 治療

1. 睪酮替代治療：IHH 確診后若患者暫無生育需求,睪酮替代治療可促進男性化表現。 ＜18 歲而因小陰莖就診患者：短期小劑量睪酮治療，有助于陰莖增大接近同齡人，但進行補充睪酮前務必關注患兒身高，因睪酮補充后往往升高E2水平，后者刺激骨骺閉合，影響終身高水平[16]。

（1）常用睪酮制劑：

①口服睪酮制劑：目前國內口服睪酮制劑以十一酸睪酮膠丸為主，起始劑量80～160mg/d，藥物要求與脂肪餐同服，利于吸收，食物中含有19g 脂肪即可使睪酮充分吸收。 口服制劑使用方便，血藥濃度達峰時間約30 min。

②注射睪酮制劑： 注射用睪酮制劑分為長效制劑和短效制劑。 短效制劑150～200 mg，一周兩次，其半衰期5～7d，價格便宜，可隨時停止治療。 長效制劑可維持有效、穩定的血藥濃度12 周以上，缺點是容易造成血清睪酮水平過高。

③睪酮凝膠：睪酮凝膠制劑使用劑量從40～60mg/d不等，可維持穩定的血藥濃度48～72h，其具有起效快、接近生理模式、血藥濃度穩定等特點。

④睪酮皮下埋植劑：皮下埋植劑為短棒狀藥丸，每3～4 個月埋入600～1050 mg.約1 月時間達到峰值濃度，可維持有效血藥濃度3～4 月。 其優點是可維持長時間、穩定的血藥濃度，缺點是需進行小手術，且藥丸存在破損的可能性，影響藥效。

⑤外用睪酮貼片（透皮貼片）：每日2～6 mg(1～3 片)，可以維持睪酮生理水平24 h， 其優點是可模擬睪酮晝夜分泌的節律，并且使用方便，但是對局部皮膚有刺激性[17]。

（2）療效：用藥6 月后可有明顯男性化表現，2-3 年后可接近正常成年男性水平。

（3）隨訪：起始2 年內，2～3 月隨訪1 次，監測第二性征、睪丸體積、促性腺激素和睪酮變化。 此后可每年1 次隨診,常規體檢,包括身高、體重、睪丸體積、促性腺激素和睪酮、前列腺超聲檢查和前列腺特異性抗原(PSA)、血紅蛋白和骨密度；如睪丸體積有進行性增大，應停藥觀察,警惕下丘腦-垂體性腺軸功能逆轉為正常的可能性。

此治療適用于無生育要求男性， 但對于青春期男性、骨骺未閉合有身高要求的男性不建議此治療方法，但對于無生育要求的男性，使用此治療方法，要定期復查前列腺超聲和PSA。

2.促性腺激素治療

促性腺激素治療的優勢是可以使患者雄激素水平更加穩定,睪丸體積增大,并促進精子的生成,所以促性腺激素治療一般應用于有生育要求的患者。 但長期連續使用會誘發部分患者促性腺激素抵抗,這種激素抵抗可能和機體產生中和性抗體相關。 故對于暫時無生育要求的患者，應給予睪酮替代治療,且不會影響以后促性腺激素對精子生成的作用[18]。

（1）常用制劑

作為基礎用藥，HCG 具有LH 的類似作用，可使睪酮合成增加，促進曲細精管發育，增加精原細胞數量。部分初始睪丸體積較大的患者，單用HCG 治療即可產生精子。 因其幾乎沒有類FSH 作用，多數IHH 患者單純使用HCG 治療的效果不佳，仍難以產生精子，需聯合HMG 治療。

①HCG 與HMG 聯合治療：對部分患者具有良好的療效。 經過9～12 月治療一般可產生精子。 這可能是由于這部分患者本身就殘存一定FSH 分泌的功能。HCG 的初始劑量一股為2000U， 肌肉注射，2 次/ 周。部分對藥物不敏感的患者，需加量至5 000～10 000 U，2 次/周，以誘導正常的睪酮水平[19]。 Burgues 等[20]報道采用HCG 單獨治療22 例IHH 患者， 其睪丸容積從治療前的(5.5±1.1)mL 增加到(10.8±1.6)mL，其中63.6%出現了精子， 且其出現精子的幾率與治療前的睪丸容積和治療后的睪丸容積有關系；Kirk 等[21]分別采用HCG 單獨與HCG 聯合HMG 治療26 例IHH 患者，結果發現單獨采用HCG 治療效果不如聯合HMG，HCG聯合HMG 治療組中有66.7%患者出現了精子；Abbasi等[22]采用HMG 聯合HCG 治療56 例IHH 患者，均超過24 月，其中89.2%的IHH 患者經過治療后出現了精子，且平均出現精子的時間為治療后9.2 月。

②HCG 與尿源FSH(u-hFSH)聯合治療：對HCG 治療不敏感， 或嚴重少精子及無精子癥患者， 需要增加FSH 治療。 目前應用的初始劑量為75U,皮下注射,隔日1 次,若生精效果和睪丸發育不明顯，可加量至150 U,隔日注射1 次，甚至150 U/d。 HCG 加u-hFSH 治療6～10 月后，可使大部分患者睪丸容量增加，80%～95%患者精液中出現精子。 促性腺激素的傳統給藥方法為肌肉注射。 但皮下給藥也可，這大大增加了患者的依從性。③HCG 與基因重組FSH(r-hFSH)聯合治療：r-hFSH 是采用基因工程技術合成的FSH 制劑,較u-hFSH 純度更高(達100%，無內源性LH 活性)、特異性更強、作用更持久，其消除半衰期約(48±5)h。r-hFSH 還可促進抑制素的分泌，刺激睪丸Sertoli 細胞釋放非類固醇因子，促進leydig 細胞合成睪酮， 增加睪丸局部睪酮的濃度。 Kobori 等[23]報道了一組病例，經HCG 聯合rhFSH 治療后約70%以上的患者產生了精子。 劉彥玲、張曼娜、郭清華等[24]入組90 例HH 患者隨機分配，分別采用傳統方法、HCG/u-FSH 序貫治療及HCG/u-FSH 序貫治療加鋅治療進行開放、 隨機、 平行對照研究， 結果發現HCG/u-FSH 序貫治療與傳統治療對于提高患者精子生成的療效并無明顯差異。 但朱大龍等[25]設計前瞻性、多中心、開放、隨機、平行對照的非劣效性研究，對IHH 患者尿促卵泡激素/ 人絨毛膜促性腺激素序貫治療與傳統治療的療效進行比較， 他們納入來自全國9 家三級甲等醫院內分泌科的67 例男性特發性低促性激素性腺功能減退癥(IHH)患者，平均年齡23.1 歲，隨機分配到傳統治療組(33 例)及序貫治療組(34 例)。該研究共持續18 月，期間兩組患者HCG 治療方案一致(2000U,每周2 次，肌內注射)，以促進睪酮合成及第二性征發育；治療起始6 月后，傳統治療組患者加用尿FSH(75U,每周3 次，肌內汁射)持續治療，而序貫治療組患者加用尿FSH(75U,每周3 次，肌內注射)間斷治療：即使用3 月停用3 月。精子密度≥1.0×106/mL 為達標，即一級終點，用以評估序貫治療是否劣效于傳統治療。 意向性分析結果顯示，17/33(51.5%，95%C733.5%60.2%)傳統治療組患者和19/34(559%，95%C137.9%72.8%)序貫治療組患者精子生成率達標； 符合方案集分析結果顯示16/26(61,5%，95%C40.6%-79.8%) 的傳統組患者和19/29(65.5%，95%C1457%-82.1%) 的序貫組患者精子生成率達標， 兩種分析方案均顯示序貫治療組的精子生成并不劣效于傳統治療組。 結果顯示， 序貫治療組患者尿FSH 使用總量雖為傳統治療組一半， 第二性征的發育及精子生成變化并不劣效于傳統治療組患者， 注射次數及醫藥費用顯著降低。 因此，該研究提出的“雙促”序貫治療為男性IHH 患者提供更為經濟、有效治療方案。故對IHH 患者來說， 行尿促卵泡激素/ 人絨毛膜促性腺激素序貫治療，更經濟有效。

（2）療效預測因素：初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度是預測精子生成最重要指標。 睪丸初始體積大于4 ml 是生精治療成功的有利因素, 而隱睪(史)卻正相反；既往雄激素治療史，不影響生精療效[26]。

（3）療效不佳的處理：如治療過程中睪酮水平均低于3.47nmol/L(100ng/dL)或治療2 年期間睪丸體積無進行性增大，且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH 治療[27-28]。

此治療方法適用于任何年齡段的男性， 在使用方面不方便，育齡期的男性建議HCG 和HMG 聯合治療，非育齡期男性建議單獨使用HCG 治療，但使用此方法治療的男性需觀察乳房的發育和定期復查乳腺超聲。

3.GnRH 脈沖治療

適用于有生育要求的垂體功能正常的IHH 患者，因其可模擬生理脈沖分泌， 是最符合生理調節機制的治療方法。 其可啟動青春期發育、維持第二性征和性功能、啟動和維持精子/卵子發生。 GnRH 主要通過可編程的便攜式輸液泵發揮作用。 脈沖式GnRH 治療效果優于HCG 與HMG 聯合治療， 對無精子癥的IHH 患者，能使大約80%的患者產生精子[29]，其需要的治療時間更短。 少數患者對GnRH 治療不敏感，多為攜帶KAL1基因突變的患者[19]，可能是由于該突變破壞了GnRH信號轉導通路。 有證據表明，GnRH 治療對睪丸生長速度的作用優于促性腺激素治療。 但在睪丸最終容量、生精能力、精子濃度、受孕率等方面，并無明顯優勢[30-31]。 黃炳昆、茅江峰、徐洪麗等[32]用回顧性分析法對2010 年5月至2014 年10 月在北京協和醫院內分泌科門診就診的92 例男性IHH 患者資料進行分析，患者自愿選擇一種治療方案， 并據此將IHH 患者分為GnRH 脈沖式治療 組 (GnRH 組，40 例) 和HCG/HMG 聯 合 治 療 組(HCG/HMG 組，52 例)。 觀察GnRH 組在治療第1 周和每月的血清促黃體生成素（LH）和促卵泡刺激素（FSH）水平；每月隨診觀察兩組患者血總睪酮(TT)水平、睪丸體積(TV)和精子生成率的變化情況，比較兩組患者在治療過程中T 水平、TV 和精子生成率的差異。 該研究顯示GnRH 脈沖式皮下輸注治療男性IHH 比HCG/HMG 聯合肌注更早產生精子。

（1）起始劑量和隨訪：GnRH(戈那瑞林)10μg/90 min。帶泵3d 后，如血LH≥1 IU/L[10]，提示初步治療有效；如LH 無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預后不佳。 此后,每月隨訪1 次，監測FSH、LH、 睪酮和精液常規, 調整戈那瑞林的劑量和頻率,盡可能將睪酮維持在正常中值水平,穩定后可3 月隨訪1 次,依據患者的具體情況調整藥物劑量。

（2）生精療效：治療3 月后就可能有精子生成。 非隱睪患者2 年精子生成率百分之百。 為觀察微量泵脈沖輸注戈那瑞林(LHRH)治療特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)的有效性，孫首悅等[33]應用開放、自身對照前瞻性研究，入選31 例患者，分為3 組：A 組無脈沖型，男性23 例；B 組脈沖頻率不足型，男性2 例；C組女性6 例， 使用微量輸液泵每90min 皮下脈沖輸注LHRH，治療24 周，比較治療前后性激素和相關癥狀變化情況，結果治療24 周LH 峰值A 組(6.92±5.66)IU/L,B 組(9.55±0.98)IU/L,C 組(6.93±4.52)IU/L，FSH 峰值A 組(7.44±3.80)IU/L，B 組(12.85:12.80)IU/L,C 組(7.38±4.98)IU/L；睪酮A 組(3.18±1.81)ng/mL，B 組(5.78:4.65)ng/mL;比治療前明顯升高（均P＜0.01）。 A、B 兩組睪丸體積均比治療前增大，7 例精液產生，6 例生精，C 組子宮體積增加85.4%，雙側卵巢體積增加，5 例在3 個月內初潮。約19.4%患者出現注射部位局部輕度不良反應。 結果認為， 微量泵脈沖輸注戈那瑞林治療IHH 是有效的，但給藥方法仍有可改進之處。

GnRH 脈沖治療有助于男性陰莖、睪丸和陰毛的發育，也具有生精作用，由于價格昂貴和使用不方便，建議用于育齡期男性短期使用。

（二）女性IHH 治療

1.雌、孕激素替代治療

模擬正常青春期發育過程給予補充激素， 起始劑量宜用小劑量的雌激素6～12 月, 逐漸增加雌激素的用量, 當乳房發育和子宮大小接近或達到成年女性水平時，加用孕激素進行周期序貫治療。 治療的前2 年,2～3月隨訪1 次,觀察乳腺和子宮大小變化，此后6～12 月隨訪1 次。 參考方案： 起始小劑量雌激素(戊酸雌二醇0.5～1 mg1 次/d)6～12 月；然后增加E2,劑量(戊酸雌二醇2mg1 次/d)6～12 月；如乳腺發育和子宮大小(B 超檢 查)接近或達到成年女性水平， 隨后可行周期性雌孕激素聯合治療(戊酸雌二醇2mg1 次/d×11d, 戊酸雌二醇2mg＋醋酸環丙孕酮1mg×10d,停藥期間可有撤退性陰道出血)。

雌、孕激素人工周期治療，適用于非育齡期女性，建議患者定期復查乳腺超聲和女性腫瘤標記物。

2.促排卵治療

GnRH 泵持續性脈沖式輸注GnRH （戈那瑞林10μg/90min），脈沖節律模擬青春發育過程，使IHH 患者第二性征發育，并獲得生育能力，是最理想、更符合下丘腦一垂體一性腺軸生理調節機制的治療方法。 女性確診IHH 患者， 如戈那瑞林興奮試驗后LH 大于基礎值3 倍以上，且＞1IU/L，停用HCG、HMG 或雌、孕激素人工周期等藥物治療至少1 月，有生育要求者可考慮GnRH 脈沖治療[10，34]。 劉兆祥等[35]通過對2013 年1 月～2015 年3月在北京協和醫院內分泌科門診治療的5 例女性IHH患者進行GnRH 泵(10ug/90min)皮下脈沖輸注治療，并且隨診≥12 周。 觀察患者促性腺激素、性激素水平變化及月經來潮情況。 結果發現女性IHH 患者用泵治療前促黃體生成素 （LH） 為(2.2±2.0)U/L， 促卵泡刺激素（FSH）為(3.7±2.7)U/L，雌二醇(58±13)pmol/L；用泵1 周后LH(5.4±2.5)U/L，雌二醇(260±97)pmol/L，均較治療前顯著升高(P=0.028、0.011)，FSH(6.3±1.0)U/L,也較治療前升高，但差異無統計學意義(P=0.162)。 有4 例患者在治療后35～55d 月經來潮，隨后均有規律月經周期，其中長期隨診的2 例患者自然趕娠。 另1 例患者在治療20 周后仍無月經來潮， 逐調整GnRH 脈沖間隔，1 月后月經來潮。 故可以得出結論，GnRH 泵治療對女性IHH 患者有效。 恒定脈沖間隔的GnRH 泵治療方案，可使多數女性IHH 患者月經來潮，甚至自然妊娠。 對療效不佳者，應調整GnRH 脈沖間隔，模擬女性生理性周期性性激素變化，可能促進月經來潮。

GnRH 脈沖治療由于價格昂貴和使用不方便，建議用于育齡期女性短期使用，但建議變頻使用，不建議長期使用，以免導致卵巢多囊樣改變或卵巢早衰。

六、小結

綜上所述，IHH 是可以有效治療，且治療效果良好的疾病，但需根據患者的具體情況，制定個體化的治療方案，避免其治療的副作用，治療后可以獲得滿意的第一、二性征發育，甚至男性可恢復睪丸的生精能力，女性可恢復排卵，達到生育的目的。

關鍵詞特發性低促性腺激素性性腺功能減退； 病因；診斷；治療

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2021.02.017

中圖分類號R588； R459.1