肥胖相關性高血壓的神經內分泌機制研究進展

劉書情 周妍

本世紀以來，全球超重和肥胖的患病率不斷升高。1975年肥胖在世界范圍內的患病率僅為0.7%，而2016年升至5.6%[1]。目前，肥胖被認為是心臟病、高血壓、糖尿病等慢性疾病的重要危險因素[2]。大量研究已證實高血壓與肥胖關系密切[3-6]，無論高血壓是先于還是繼發于肥胖，都統稱為肥胖相關性高血壓[7]。國內外已提出過許多肥胖相關性高血壓的學說，但具體機制還不明確，本文將重點論述該病神經內分泌機制的研究進展，包括相對應可能的治療方法。

1 交感神經系統

交感神經激活是肥胖相關性高血壓的重要機制。目前認為其與壓力反射調節異常、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）和脂肪傳入反射增強等相關[8-9]。已有動物實驗通過切斷高脂飲食誘導的高血壓犬的腎交感神經證實交感神經激活將加速肥胖相關性高血壓的發展，并且損害腎小球和腎小管的結構和功能[10]。腎交感神經激活促進腎素的釋放，腎血管收縮增強，腎小管重吸收鈉離子水平增加，導致高血壓和高血壓抵抗，以及腎臟的慢性損害。去腎交感神經術可阻斷腎臟與中樞交感神經的激活通路，對降低肥胖相關的血壓升高、抑制及逆轉高血壓對腎臟的損傷有一定作用，是臨床上肥胖相關性高血壓的非藥物治療的選擇之一[9]。有臨床研究發現，交感神經激活對肥胖相關性高血壓患者的血管舒張功能可產生急性損害。交感神經激活一方面誘發炎癥反應，迅速增加活性氧，另一方面降低一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性，最終導致一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少，血管內皮功能障礙，血管舒張受損，同時交感神經激活也將降低外周組織對胰島素的敏感性，減少底物利用率，產生胰島素抵抗[11]。中樞性降壓藥莫索尼定通過選擇性激動延髓的咪唑啉Ⅱ受體，減弱交感神經系統活性，降低外周血管阻力，從而起到降壓的作用。除此以外，莫索尼定還可調節血脂、血糖，提高外周組織對胰島素的敏感性和改善血管內皮功能等，在肥胖相關性高血壓的藥物治療中具有潛在的臨床意義[12]。

臨床和基礎研究還發現，肥胖人群可能存在壓力調節反射異常，壓力感受性反射受損將減弱其對交感神經的抑制作用，導致外周動脈壓升高[8]。此外，肥胖患者較體重正常者代謝率及耗氧量增加，且胸腹部的脂肪組織過度沉積限制吸氣和降低肺容量，此類患者也常常合并OSA，睡眠狀態下容易發生低通氣和呼吸暫停，由此產生的低氧血癥對頸動脈體等外周化學感受器產生持續的刺激，激活交感神經系統，導致代償性通氣增加和動脈血壓升高。由此可見，低氧血癥是誘發肥胖患者產生神經性高血壓的重要原因。有動物研究發現，電刺激頸動脈竇慢性激活頸動脈壓力感受性反射有助于血壓下降，并且可抵消化學感受性反射亢進帶來的升壓效應[13]。壓力反射刺激療法即電刺激頸動脈竇區域的頸動脈壁，可通過減弱交感神經活性和增強副交感神經活性，達到降低外周血管阻力和促進尿鈉排泄的目的。臨床研究已證實壓力反射刺激療法在治療肥胖相關性高血壓方面的安全性及有效性，但仍有待開展多中心隨機對照試驗加以驗證。對于同時合并OSA的患者，建議持續氣道正壓通氣改善低氧血癥[14]。動物研究還發現，除壓力和化學感受性反射外，脂肪傳入反射也是肥胖相關性高血壓交感神經激活的重要神經反射。辣椒素等化學物質刺激白色脂肪組織將增強脂肪傳入反射，激活腎交感神經，從而升高平均動脈壓。下丘腦室旁核（hypothalamic paraventricular nucleus，PVN）在該反射中發揮重要作用，另外瘦素也可能參與激活脂肪傳入神經[9]。

2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（rein-angiotensinaldosterone-system，RAAS）

除循環系統外，RAAS也存在于肝臟、腎臟、腦、腎上腺、脂肪等器官組織中。其中，脂肪組織具有局部的RAAS，可獨立合成包括腎素、血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和醛固酮在內的所有RAAS成分。在肥胖相關性高血壓患者中，RAAS激活的主要途徑如下：（1）交感神經系統激活后促進腎素過度釋放；（2）過多的脂肪組織使AGT、AngⅡ和醛固酮合成增加；（3）游離脂肪酸、脂肪細胞因子等多種因素影響醛固酮的合成與釋放[15]。研究發現，瘦素、脂聯素和補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白-1（complement-C1q TNF-related protein 1，CTRP-1）等脂肪細胞衍生因子可直接作用于腎上腺皮質和脂肪組織影響醛固酮的釋放，而醛固酮可通過自分泌和旁分泌的方式損傷血管，導致血管重塑[16]。醛固酮產生的血管毒性反應可能與環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）參與的氧化應激有關[17]。另外，腎臟內部及周圍的脂肪組織對腎臟的物理壓迫也可激活RAAS系統，導致水鈉潴留和動脈血壓升高[15]。

RAAS不僅受肥胖的影響，推進高血壓的進程，而且可反向促進肥胖的發生、發展，引起肥胖相關的內分泌紊亂。有研究發現RAAS可控制和調節人體攝食行為、消化效率、體力活動和靜息代謝，對保持能量穩態有一定作用。由此推測，RAAS的激活可能通過打破能量平衡而導致超重和肥胖[18]。RAAS的重要組分AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）作用后除收縮血管、升高血壓外，還可增加脂肪炎癥反應，促進脂肪生成和轉運，抑制脂肪分解，對外周組織產生脂質毒性，促進胰島素抵抗，RAAS激活將進一步加重肥胖患者的內環境紊亂。但有動物研究顯示中樞輸注外源性AngⅡ可減少攝食、增加能耗和降低血糖，有利于改善肥胖狀態[19]。

近年來有研究提出RAAS的反調節軸——血管緊張素轉換酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）/血管緊張素 1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）/Mas在延緩高血壓和動脈粥樣硬化方面發揮重要作用[20]。Ang 1-7由AngⅡ通過ACE2催化后水解產生，其對應的受體是Mas的G蛋白偶聯受體。Ang 1-7可減少AT1R和ACE的表達，抑制氧化應激反應[21]。

Ang 1-7作為醛固酮分泌的負性調節因子可減弱醛固酮對AngⅡ和促腎上腺皮質激素的反應性[22]，這可能與人腎上腺細胞中的Janus激酶/信號轉導與轉錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號轉導有關[23]。另外，ACE2/Ang 1-7/Mas的激活可調節胰島素作用和減輕炎癥，恢復和預防局部和全身功能紊亂，改善脂質分布和胰島素抵抗[24]。因此，靶向Ang 1-7或Mas受體的化合物作為治療肥胖相關性高血壓的有效藥物將成為可能。

3 肥胖相關的其他內分泌機制

3.1 瘦素 瘦素由白色脂肪組織合成并分泌，主要作用于下丘腦的瘦素受體，控制能量穩態[25]。研究發現瘦素隨體脂水平的升高而上升，增加患高血壓的風險[26]。瘦素在肥胖相關性高血壓中的作用機制有以下3種可能：（1）瘦素激活PVN的黑素皮質素系統，即通過刺激阿片-黑素-促皮質素原（proopiomelanocortin，POMC）神經元，使POMC裂解產生的α-黑素細胞刺激素（αmelanocyte-stimulating hormone，α-MSH）增加，激動黑素皮質素-4受體（melanocortin 4 receptor，MC4R），或直接激發MC4R的內在活性，興奮交感神經系統，雖然可抑制食欲和增加能量消耗，但會使腎交感神經系統過度激活，促進鈉的重吸收，導致高血壓和腎功能不全[27-29]。研究發現，肥胖人群中存在選擇性瘦素抵抗的個體，即瘦素降低食欲和增加能耗的作用受到抑制，而瘦素激活腎交感神經后升高血壓的效應表現明顯，這部分人群將更容易發生肥胖相關性高血壓[30-31]。（2）瘦素通過抑制NOS的表達影響血管內皮舒張功能，導致血壓上升[15]。（3）瘦素影響醛固酮的釋放升高血壓。當瘦素作用于腎上腺皮質的球狀帶細胞上的瘦素受體時可誘導細胞質鈣水平增加，促進血清醛固酮及合成酶的表達，并呈劑量依賴性及瘦素受體依賴性[32]。

3.2 脂聯素 脂聯素是人體血漿中最豐富的脂肪細胞因子，可增加胰島素敏感性和抗動脈粥樣硬化[33]。有系統評價和薈萃分析顯示高血壓患者的平均脂聯素水平低于血壓正常的成人，并且高血壓風險隨脂聯素水平的降低而升高[34]。脂聯素在肥胖患者中也同樣處于較低水平。低脂聯素血癥引起肥胖相關性高血壓的原因可能與胰島素抵抗、血管內皮功能障礙和交感神經激活相關，但具體機制還有待進一步闡明[15，26，30]。

3.3 胰島素 肥胖患者多存在胰島素水平的升高和胰島素敏感性的降低。胰島素在許多方面和瘦素有類似的影響體重和血壓的作用機制[15]。例如，胰島素和瘦素均可誘發下丘腦弓狀核的線粒體發生改變，通過信號驅動增加食物攝入和減少能耗，白色脂肪組織可進一步蓄積并發生代謝改變，循環往復將促成并加重肥胖相關性高血壓[35]。此外胰島素同瘦素一樣，有激活下丘腦的黑素皮質素系統并興奮中樞交感神經的作用[29]。另外胰島素急性升高將增強肌肉攝取葡萄糖和加速有氧氧化從而降低血糖，直接激活肌肉交感神經。交感神經的激活會損傷血管彈性并降低動脈血管順應性，當動脈管壁僵硬時可表現為收縮壓上升[36]。雖然胰島素具有舒張血管的作用，但長期慢性的高胰島素血癥可促進內皮素釋放，胰島素抵抗狀態損害NO介導的血管內皮舒張功能，從而收縮血管并升高血壓。高胰島素血癥和胰島素抵抗刺激腎小管對鈉的重吸收，可導致水鈉潴留和容量超載，繼而發生高血壓。胰島素的促生長作用也是肥胖相關性高血壓進一步惡化的重要原因之一[15，30]。

3.4 食欲素 食欲素系統是由食欲素A（orexin-A，OXA）、食欲素 B（orexin-B，OX-B）、食欲素受體-1（orexin receptor 1,OX1R）和食欲素受體-2（orexin receptor 2,OX2R）組成的，OX-A對OX1R和OX2R具有相同的親和力，而OX-B對OX2R的親和力更高。食欲素產生于下丘腦神經元，主要調節人體攝食、覺醒、睡眠及神經精神活動[37]。由于食欲素受體在PVN、延髓頭端腹外側區（rostral ventrolateral medulla，RVLM）、孤束核、交感節前神經元等控制心血管反應、交感活性和血壓的主要神經區域中有所分布，因此食欲素信號持續上調除了可引起攝食過度和肥胖外，還可導致高血壓狀態[38]。有動物實驗發現肥胖大鼠較瘦型大鼠下丘腦中的OX1R蛋白及mRNA表達增加，微量的OX1R拮抗劑SB334867注入PVN后，肥胖大鼠的平均動脈壓和腎交感神經活性顯著下降，這提示肥胖狀態可上調OX1R，而OX1R上調將有助于PVN神經元的過度放電，激活腎交感神經和升高血壓[39]。食欲素刺激PVN也可通過抗利尿激素和促腎上腺皮質激素釋放激素的分泌增加，促進皮質醇和醛固酮的合成，導致水鈉潴留和高血壓[38]。除此之外，RVLM也是食欲素的重要作用區域，食欲素刺激RVLM可使腎上腺素能神經元放電增加，將信號傳輸至脊髓的交感節前神經元，然后興奮交感節后神經元，促進去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放入血，上調血壓。其中，神經元型NOS-NO信號通路對RVLM對心血管功能的調節中有重要意義[40]。目前認為雙效食欲素受體拮抗劑和選擇性的OX-A受體拮抗劑可能有利于改善肥胖相關性高血壓[38-40]。

3.5 褪黑素 褪黑素是由松果體合成并釋放的內源性神經激素，具有強大的抗氧化和清除自由基的能力，參與晝夜節律、神經內分泌、心血管及免疫系統的調節，可起到一定的降壓、降脂和減肥的功效[41-42]。研究發現褪黑素的水平隨肥胖的嚴重程度增加而下降，在高脂飲食誘導的肥胖大鼠中，夜間褪黑素水平降低，推測可能與垂體前葉慢性紊亂的時鐘基因表達有關[43]。有學者提出補充外源性褪黑素可利用其抗炎、抗氧化等作用改善脂肪功能障礙和降低血壓。褪黑素能保護線粒體功能，直接清除中和了各種自由基，增強抗氧化劑的活性，并通過核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路刺激抗氧化酶的表達，減輕血壓對血管內皮的氧化性損傷，有助于改善血管舒縮功能和血壓調節。另外，褪黑素可激活脂肪細胞上的受體，通過磷酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和 STAT3的信號轉導，增加脂肪細胞對胰島素和瘦素的敏感性，也可通過NF-κB介導的信號轉導逆轉肥胖患者的全身炎癥反應。可見,褪黑素在治療肥胖相關性高血壓中具有巨大的治療潛力[44]。

4 小結

肥胖相關性高血壓的神經內分泌機制包括交感神經和RAAS激活以及瘦素、脂聯素、胰島素、食欲素和褪黑素代謝紊亂等。交感神經參與肥胖相關性高血壓的疾病進程，阻斷交感神經激活可成為治療該病的有效途徑，如腎臟去神經治療、抑制交感神經的降壓藥物治療和壓力反射刺激療法等[45]。RAAS激活是形成肥胖相關性高血壓的重要機制，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）已被推薦為一線用藥[7]，醛固酮受體拮抗劑也已顯示出作為一線用藥選擇的臨床優勢[46]，此外通過外源性藥物靶向激活RAAS的反調節軸也具有一定的治療潛力。食欲素受體拮抗劑、褪黑素等可以作為治療思路指導后期進一步的研究?？傊?，肥胖和高血壓是重大的公共衛生問題，及早制定肥胖相關性高血壓的臨床指南，進一步探索肥胖相關性高血壓的機制，研發與靶點相關的有效藥物是醫務工作者和研究人員未來努力的方向。