胰腺癌外科治療進展

牟一平 夏濤

胰腺癌惡性程度高，是當今的“癌中之王”。美國2020年在所有惡性腫瘤中胰腺癌發病率居第9位，死亡率高居第4位[1]。且其發病率呈上升趨勢，預計其死亡率將于2030年升至第2位[2]。因此如何提高其診治效果值得重視。

手術切除是胰腺癌最主要的治療手段。但由于胰腺癌缺乏特異性臨床表現，初診時大部分已轉移或侵犯胰周大血管，手術切除率低；即使是手術切除者，術后復發率都較高，總體療效極其悲觀。近年來，胰腺癌外科治療的熱點是術前新輔助治療、微創手術和多學科合作（multi-disciplinary team，MDT）診治[3]。本團隊倡導以微創為核心的MDT新模式[4-5]，充分發揮術前新輔助治療和微創手術的優勢，在胰腺癌的外科治療上取得一些經驗，現結合筆者的認識，對這一領域的最新進展作一述評。

1 微創技術在胰腺癌診治中的應用

自1935年Whipple成功施行胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）以來[6]，手術切除是胰腺癌最主要的治療手段。根治性（R0）切除是胰腺癌患者長期生存的基礎。對于胰體尾癌，Strasberg等[7]倡導施行根治性順行性模塊化胰脾切除術（radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS），可清掃更多的淋巴結，提高R0切除率，改善預后[8]。對于胰頭癌，Fortner[9]倡導進行擴大PD，以期望提高手術治療效果。而隨后大量臨床研究及Meta分析表明，擴大PD并未提高胰腺癌患者的長期生存率，且并發癥發生率可能增加[10-12]。

腹腔鏡手術切口小、視野清，患者出血少、恢復快，具有微創優勢，已成為21世紀外科學發展的主旋律。本團隊自2001年在國內率先開展系列腹腔鏡胰腺手術，特別是2012年以來，根據中國人的體型特點，提出基于“五孔法”套管分布優化的腹腔鏡胰十二指腸切除術（laparoscopic pancreaticoduodenum，LPD）手術流程，可大大縮短手術時間，提高手術安全性，并使之成為常規術式[13-14]。目前，無論是遠端胰腺切除還是PD，都可以在腹腔鏡下完成[15]，其手術安全性和患者的微創獲益均得到證實，微創已成為胰腺外科的熱點之一。

腹腔鏡遠端胰腺切除術（laparoscopic distal pancreatectomy，LDP）因其微創優勢明顯且安全可行，已成為治療良性及低度惡性胰腺腫瘤的首選術式，并逐漸應用于胰腺癌的治療。DIPLOMA研究聯合11個國家34個醫療中心對1 212例胰腺癌患者進行回顧性研究，針對340例微創遠端胰腺切除（minimally invasive distal pancreatectomy，MIDP）與開腹遠端胰腺切除術（open distal pancreatectomy，ODP）行比較分析，結果顯示相比于ODP組，MIDP組患者平均術中失血量低，平均術后住院時間短，R0切除率高，而中位生存時間比較差異無統計學意義（31個月比28個月）[16]。Lee等[17]報道根治性順行性模塊化胰脾切除術（laparoscopic radical anterograde modular pancreaticosplenectomy，LRAMPS）與開放手術相比總生存期無統計學差異。本團隊的經驗表明，LDP或LRAMPS都是安全可行的，對于可切除的胰體尾惡性腫瘤而言應首選LRAMPS，以保證清掃范圍[18]。

胰頭癌的腹腔鏡手術發展較為曲折。Croome等[19]回顧性隨訪2008年至2013年108例行LPD與214例行開放胰十二指腸切除術（open pancreaticoduodenectomy，OPD）的胰腺癌患者，雖然總生存期比較差異無統計學意義，但LPD組患者無進展生存期更長，這可能與LPD術后恢復快、更早接受輔助治療有關；而OPD組和LPD組術后超過90 d未接受化療率分別為12%和5%。Stauffer等[20]的經驗也表明，LPD淋巴結清掃率更高，患者5年生存率更高。

本團隊的傾向性配對研究和Meta分析表明，LPD治療胰腺癌安全可行，有微創優勢，療效滿意，但需要前瞻性隨機對照研究證實[21-22]。

2 胰腺癌的術前新輔助治療

即使是Ⅰ～Ⅱ期的早期胰腺癌，術后仍有較高復發轉移率。很多研究發現，早期胰腺癌也存在循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）[23-24]。對胰腺癌的認知，也由“局部病變”轉變為“全身性疾病”。借鑒乳腺癌術前新輔助治療的成功經驗，近年來，胰腺癌術前新輔助治療成為臨床熱點。

1992年Evans等[25]最先報道了術前使用氟尿嘧啶對局部進展期胰腺癌行新輔助治療，28例患者中17例獲得了R0手術。隨后胰腺癌術前新輔助治療研究逐漸增多，Dhir等[26]系統性回顧2009年至2015年共96個研究包括5 520例胰腺癌新輔助治療患者，其中交界可切除935例，切除率69%，R0率54%，總生存期19.2個月，切除后總體生存時間（OS）為27.4個月；不可切除1 840例，切除率26%，R0率23%，總生存期13.6個月，切除后OS為18.7個月。2019年美國約翰霍普金斯醫院報道了866例胰腺癌患者，其中151例為交界可切除，經多學科討論142例行新輔助治療，96例（63.6%）獲得手術切除，患者OS達到28.8個月，而未切除患者OS僅有14.5個月[27]。以上研究表明，新輔助治療可以降低腫瘤細胞活性、控制原發灶、清除微小轉移灶、提高R0切除率并延長OS、有助于篩選適合手術的患者。

2020年ASCO會議上，一項國際多中心隨機對照研究（ESPAC-5）表明，對于臨界可切除的胰腺癌，直接手術切除率與吉西他濱聯合卡培他濱或FOLFIRINOX或同步放化療新輔助治療比較差異無統計學意義，但1年生存率新輔助治療對比直接手術有顯著的優勢（77%比 42%）[28]。

而對于可切除胰腺癌是否行新輔助治療，2015年Golcher等[29]報道了可切除胰腺癌行新輔助放化療后再手術的Ⅱ期隨機對照臨床試驗，以先手術、術后吉西他濱輔助化療作為對照，結果發現，新輔助治療的毒性反應、圍術期并發癥發生率、病死率和OS與對照組比較差異無統計學意義，但該試驗因招募時間過長、組間結果無差異而提前終止。Ahmad等[30]進行了一項mFOLFIRINOX對比吉西他濱和白蛋白紫杉醇圍術期化療治療可切除胰腺導管腺癌的Ⅱ期隨機對照研究，結果顯示2年總生存率分別為43.1%和46.9%，兩者均未明顯提高生存率，但新輔助治療并未增加圍術期并發癥發生率。

以上研究可見，胰腺癌的治療策略已經由傳統的“手術為主”過渡到“綜合性多模式治療”。一般認為，對于可切除胰腺癌優先考慮手術治療；對局部進展期，或存在高危因素（如糖類抗原19-9高、腫瘤大、區域淋巴結大、體重明顯下降、極度疼痛等）的可切除胰腺癌患者，優先推薦新輔助治療，并納入臨床研究[31]。

3 “微創為核心”的MDT新模式在胰腺癌診治中的作用

由于胰腺癌治療手段的多樣化，治療策略的改變，其診療過程中存在以下問題：（1）初診腫瘤性質是否確定；（2）是否進行手術評估及手術規劃；（3）是否需要新輔助治療；（4）新輔助治療療效評估情況以及手術時機、手術規劃待確定等。單一學科常常無法滿足胰腺癌患者整個治療階段的需求，也無法為患者提供個體化、精準診療策略。而MDT集多科協作優勢，可為患者提供精準評估，依據循證醫學證據，制定全面且個體化的診療方案，成為腫瘤治療的新模式。

隨著外科逐漸走向微創、精準、快速康復為特點的微創精準外科，本團隊倡導一種以微創為核心的MDT新模式，其特點是強調以同時掌握傳統開放手術和腹腔鏡、機器人微創胰腺手術技能的外科醫生為主導，不僅討論能否進行手術，更關注能否用微創的手段去診斷、分期和治療[4]，其優勢是：（1）腹腔鏡探查可以發現目前影像學檢查無法檢出的腹膜和肝臟表面轉移，臨床分期更準確；（2）腹腔鏡探查后患者恢復快，可早期開始化療等綜合治療，腹腔內粘連輕，再次手術較容易；（3）腹腔鏡或機器人微創手術出血少、患者恢復快，術后可早期開始輔助治療，進而提高治療效果；（4）多學科討論評估更全面、手術規劃更詳細，有助于減少手術并發癥，提高患者依從性。

綜上所述，目前已認識到胰腺癌是一種全身性疾病，外科手術R0切除仍是胰腺癌患者長期生存的基礎，化療、免疫治療等系統性治療的作用日益提高。對于交界可切除及局部進展期胰腺癌，應積極開展新輔助治療，可以提高手術成功率并通過手術獲益。對于可切除胰腺癌患者，手術優先還是新輔助治療后手術尚有爭論，應結合腫瘤標志物水平、患者全身情況及手術風險，進行綜合考慮。隨著外科進入微創外科時代，腹腔鏡手術已經用于胰腺癌的診斷和治療，其近期效果肯定，并有微創優勢，遠期生存基本相當。MDT已成為腫瘤治療的新模式，而以微創為核心的MDT，不僅可探討胰腺癌患者是否可以手術，更重視運用腹腔鏡探查，可取得更準確的分期，有助于更充分地運用化療、免疫治療等綜合治療手段，提高胰腺癌的治療效果。