應重視早期阿爾茨海默病的非藥物治療

陳生弟 方嶸

阿爾茨海默病是臨床最為常見的神經變性病，可以導致認知功能逐漸減退并進展為癡呆，最終喪失生活能力。我國≥60歲人群癡呆患病率為6%，其中阿爾茨海默病為3.9%，是患病率最高的癡呆類型［1］。隨著老齡化人口的增多以及阿爾茨海默病發病率的上升，阿爾茨海默病及相關癡呆已成為21世紀醫學領域面臨的最大挑戰之一。美國阿爾茨海默病協會（AA）2021年調查報告顯示，既往20年間死于阿爾茨海默病的病例數較前超過2倍，此外，每位癡呆患者的終身照料費用約373 527美元［2］，給社會和家庭造成巨大經濟負擔。盡管全世界科學家正在加快步伐探尋阿爾茨海默病的有效治療方法，但目前該病仍不可逆轉，究其原因，主要在于兩方面：第一，阿爾茨海默病發病機制復雜，盡管業已證實與β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經原纖維纏結（NFTs，tau蛋白聚集）、鐵離子沉積、血管性機制等的參與相關，但其病理生理學過程尚未明確；第二，阿爾茨海默病相關病理表現（如Aβ沉積）可早于其臨床癥狀20年，一旦出現臨床癥狀即進入神經元大量死亡和不可逆階段，臨床癥狀出現前神經損傷較少，是干預的最佳時機，但不易發現。因此，2010年在美國夏威夷召開的阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）修訂其診斷標準，將已出現病理改變但無臨床癥狀的患者納入阿爾茨海默病臨床前期診斷，希望重視疾病早期階段的干預，以獲得最大療效。由于目前藥物治療方案有限，研究者們將研究目標擴展至非藥物治療。流行病學調查顯示，1/3患者與“可修飾（modifiable）”的危險因素密切相關，例如缺乏運動、肥胖、受教育程度低、中年高血壓、糖尿病、吸煙、抑郁等，為預防與干預阿爾茨海默病提供機會［3］。越來越多的研究證實非藥物治療的療效，2015年發表于Lancet的一項隨訪研究顯示，聯合運動鍛煉、智力訓練、飲食控制和血管性危險因素監測可以有效保護癡呆風險人群的認知功能［4］。因此，應重視早期阿爾茨海默病的非藥物治療，疾病早期或者臨床癥狀出現前聯合藥物和非藥物治療進行多手段、多靶點的共同干預，有望最大化延緩疾病進展。

一、運動鍛煉

運動鍛煉不僅可以降低心腦血管病、代謝性疾病、慢性呼吸系統疾病和腫瘤等的風險，還可以減少神經退行性變如阿爾茨海默病的發生發展。多模態影像學研究顯示，輕度認知損害（MCI）患者運動后腦網絡改善［5］，結構性MRI（sMRI）發現，有氧運動可以減緩人群海馬體積隨時間的縮小［6］，由于海馬與神經可塑性密切相關，且海馬損傷是阿爾茨海默病早期和最顯著的結構學特征，上述研究均提示運動鍛煉對阿爾茨海默病起延緩作用。研究顯示，運動鍛煉人群發生認知功能減退的風險較非運動鍛煉人群少35%~38%［7］，且每周堅持≥150分鐘中等程度以上運動鍛煉可以使老年人罹患阿爾茨海默病的風險降低40%［8］。Meta分析顯示，阿爾茨海默病患者堅持運動鍛煉（平均40 min/次）數月后，簡易智能狀態檢查量表（MMSE）評分增加，但是運動鍛煉的有效頻率尚未確定［9］。運動鍛煉主要通過3種途徑保護老年人和阿爾茨海默病患者的神經功能：（1）改善阿爾茨海默病相關血管性危險因素，如增加腦血流量（CBF）、治療糖尿病等，從而減緩認知功能減退。（2）運動鍛煉可以刺激神經營養因子如腦源性神經營養因子（BDNF）的生成，進一步促進神經發生。（3）運動鍛煉具有抗炎癥反應并穩定腦組織內氧化還原狀態的作用，從而減緩阿爾茨海默病的病理生理學進程如Aβ沉積［10］。但應注意的是，運動鍛煉前充分評估老年人的心肺功能并實時監測，運動強度不宜過大，否則有發生循環和呼吸系統意外的風險。目前對于改善或保護阿爾茨海默病患者認知功能的運動鍛煉強度和時間的界定尚待更多規范化和科學性臨床數據的驗證。

二、認知訓練

認知訓練是基于一系列針對特定認知功能的不同等級難度的訓練，包括針對記憶力、語言功能、視空間能力、執行功能、注意力等認知域的訓練［11］，以期提高被訓練者相應的認知功能。認知訓練對阿爾茨海默病患者是否長期有效尚存爭議，主要是由于大多數研究所納入的研究對象較少、干預時間較短，療效尚未顯現；此外，各項研究在認知訓練強度、時間以及阿爾茨海默病嚴重程度方面存在異質性，無法綜合對比分析。予以輕至中度阿爾茨海默病患者包括紙筆訓練、記憶邏輯練習等在內的認知訓練（約75 min/次、2次/周，共6個月），可以明顯改善認知功能，停止訓練后6個月，認知功能雖有所減退，但仍優于訓練前，表明認知訓練可以減緩阿爾茨海默病患者的認知功能減退［11］。認知訓練還可以改善癡呆患者的抑郁癥狀和生活質量［12］。傳統認知訓練的局限性在于，需大量專業培訓人員和時間的投入，這也導致多數研究所納入的病例數有限。隨著計算機技術的發展以及新型冠狀病毒肺炎疫情致阿爾茨海默病護理人員的緊缺，基于計算機的自動化認知訓練研究大量涌現，一方面便于遠程管理阿爾茨海默病患者的認知訓練，另一方面使得認知訓練得以統一標準化。由于該項技術尚處于起步階段，其相關研究結果較少，但是仍可預見未來5~10年基于計算機的自動化認知訓練對阿爾茨海默病患者臨床癥狀的改善效果。現階段，無論是對于臨床醫師還是患者及其家屬，均無需等待專業的認知訓練共識發布，日常工作和生活中即應注意盡早對阿爾茨海默病患者的各項認知功能進行訓練。

三、生活方式干預

血管性危險因素和生活方式，如肥胖、糖尿病、中年高血壓、吸煙、酗酒等，與阿爾茨海默病的發生發展密切相關［13］。肥胖通過炎癥反應和氧化應激機制損傷腦血管而導致神經退行性變，尤其與血管性癡呆（VaD）的關系更密切［14］，因此，通過控制飲食或運動鍛煉將體重指數降至正常值范圍，可以降低阿爾茨海默病的風險［15］。經鼻予以胰島素可以提高ApoEε4基因型陰性的阿爾茨海默病和輕度認知損害患者的語言回憶能力［16］，這讓研究者們進一步關注糖尿病與阿爾茨海默病的相關性。糖尿病患者血漿滲透壓改變，使體內氧化應激系統失衡，從而導致Aβ沉積和自由基釋放，進一步引起阿爾茨海默病的發生進展［17］。瑞典BioFINDER研究（Biomarkers For Identifying Neurodegenerative Disorders Early and Reliably）顯示，高血壓、糖尿病和缺血性心臟病與血漿Aβ水平增高密切相關，表明高血壓、糖尿病和心血管病可以導致Aβ代謝紊亂［18］。此外，血壓晝夜節律異常和中年高血壓也與阿爾茨海默病相關［19］，高血壓通過增加腦組織內神經毒性Aβ沉積而導致阿爾茨海默病［20］，將血壓控制在正常值范圍可顯著降低癡呆風險［21］。但應注意的是，各年齡階段血壓對癡呆的影響不同［22］。健康飲食（規律攝入水果、蔬菜、全谷物、堅果和魚類）可以降低癡呆風險，并改善記憶力、注意力等認知功能［15］。此外，大量吸煙、酗酒和戒酒均可增加癡呆的風險。盡管認為輕至中度飲酒與癡呆風險減少相關［23］，但各項研究對酒精含量的界定不盡一致，應謹慎對待。大量吸煙通過升高血壓、誘導腦組織內線粒體氧化應激反應、促進血管內皮功能紊亂，而與癡呆特別是血管性癡呆的發生發展密切相關［24］。然而不同于戒酒，戒煙可降低癡呆風險［25］，故應盡早戒煙。

四、其他非藥物治療方法

抑郁和焦慮的心理治療、音樂療法、增加社會活動參與度等多種非藥物治療方法也引起研究者們的關注。業已證實，抑郁和焦慮可以增加癡呆的風險［26］，甚至有學者認為抑郁癥狀是癡呆的早期表現［15］。睡眠障礙亦與阿爾茨海默病的發生發展密切相關，在ApoEε4基因型攜帶者中，存在睡眠障礙者進展為阿爾茨海默病的風險是不存在睡眠障礙者的7倍［27］，高于未攜帶ApoEε4基因型患者，表明睡眠障礙可加重遺傳因素對認知功能的損害。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）通過干擾Aβ和tau蛋白代謝過程，直接啟動阿爾茨海默病病理級聯反應［28］。然而，目前關于針對睡眠障礙的治療能否減緩阿爾茨海默病發生發展的結論不盡一致，臨床常用的鎮靜催眠藥可以增加癡呆的風險，而持續氣道正壓通氣（CPAP）則可穩定阻塞性睡眠呼吸暫停患者Aβ和tau蛋白水平，從而改善輕度認知損害患者的認知功能［29］。音樂療法近年引起研究者們的興趣，音樂療法和娛樂活動可以改善癡呆患者的精神癥狀，如抑郁、易激惹、恐懼［30］。此外，增加社會活動參與度、結婚、工作等豐富的環境因素亦可以預防或減緩癡呆的發生［31］，其潛在作用機制是通過豐富的環境因素以緩解慢性壓力，從而提高中樞神經系統免疫功能，并進一步增強小膠質細胞清除神經毒性物質的能力［32］。增加社會活動參與度可以減輕心腦血管病和代謝性疾病等癡呆相關危險因素對神經功能的損害［33］。

五、小結

目前，美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于阿爾茨海默病的治療藥物包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻斷劑（美金剛）以及2021年6月批準上市的腦組織內Aβ清除劑——單克隆抗體Aducanumab［34］。前兩種藥物類型的治療效果十分有限，Aducanumab的治療效果目前充滿爭議，尚待積累大樣本的臨床數據加以分析。抗精神病藥物對老年人心血管系統的不良反應較大，故并非治療阿爾茨海默病精神癥狀的首選藥物。鑒于此，臨床醫師和科學家近10余年開始重視阿爾茨海默病的非藥物治療，但其療效和臨床操作方案尚未達成共識，因此并未得到普遍應用。由于阿爾茨海默病具有發病隱匿、病程進展緩慢的特點，且自發生病理改變至出現臨床可識別的癥狀可相隔20年，現有的大多數臨床試驗周期較短、樣本量較小、非藥物干預方法單一，因此長期療效并未顯現，亦無非藥物治療方案強度和時間的統一。然而目前已有證據表明，上述非藥物治療方法可以通過多種途徑和機制保護神經功能，甚至阻礙阿爾茨海默病特征性Aβ和tau蛋白病理性沉積，從而減緩阿爾茨海默病的發生發展。

既往研究主要關注阿爾茨海默病的藥物治療而輕視非藥物治療，然而實際上，非藥物治療是改善和減緩阿爾茨海默病的有效方法；此外，非藥物治療還可以避免抗精神病藥物不良反應。正是由于阿爾茨海默病多因素、多機制共同參與疾病的發生發展，我們應利用疾病早期神經系統損害較小的“黃金時間”，聯合藥物治療和多種非藥物治療方法進行多靶點共同干預，培訓醫護人員與照料者協同合作全方位關愛患者，獲得最優化治療效果并延緩認知功能減退。未來的臨床研究應設計得更規范化，采取隨機雙盲對照試驗，擴大樣本量和延長干預時間，并對非藥物治療強度和時間進行標準化及分析。

利益沖突無