替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療MGMT啟動子未甲基化的復發性膠質母細胞瘤一例

楊博成 蔣理 石全紅 詹彥 孫曉川 謝延風

患者 女性，25歲，主因頭暈、記憶力減退2個月，于2020年1月1日至我院門診就診。患者2個月前無明顯誘因出現頭暈，伴記憶力減退，表現為反復出現的頭重腳輕感，偶感行走不穩、視物旋轉，每次持續數分鐘至十數分鐘，休息后自行緩解，并逐漸出現近事遺忘，對短期內發生的事回憶困難。患者曾于2015年12月因間斷性頭暈、頭痛（全頭部脹痛伴悶脹感），伴視物旋轉10余天在我院神經外科就診，頭部MRI顯示右背側丘腦及側腦室三角區囊實性占位性病變，考慮膠質瘤（圖1a），于2015年12月19日行右背側丘腦及側腦室三角區腫瘤切除術，于顯微鏡下全切除腫瘤，術后組織病理學診斷為多形性膠質母細胞瘤（WHOⅣ級），分子病理學檢查未見染色體1p和19q缺失，檢測到O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子未甲基化。術后3天神經系統檢查：神志清楚，查體合作，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，直接及間接對光反射靈敏，四肢可遵囑活動，右側肢體肌力約5級、左上肢約3級、左下肢約4級，肌張力稍增高，生理反射存在，病理征未引出。Karnofsky功能狀態評分（KPS）為60。術后1個月復查MRI未見明顯腫瘤殘留（圖1b）。隨后輔以Stupp方案（即同步放化療+鞏固化療），計劃靶區/臨床靶區（PTV/CTV）為1.80 Gy/次、28次，共50 Gy，腫瘤靶區（GTV）1.90 Gy/次、28次，共54 Gy，每周5次，共6周，同時予以服用替莫唑胺120 mg/d連續42天；同步放化療結束后，繼續5-28方案規律輔助替莫唑胺化療，即予以服用替莫唑胺240 mg/d連續5天為一療程，間隔28天，共12個療程。此后每3~6個月定期隨訪并復查頭部MRI。隨訪至2019年11月（2個月前），患者再次出現頭暈、記憶力減退，自訴近期記憶減退，再次至我院門診就診。門診體格檢查未見明顯記憶力減退癥狀，但有輕度頭暈，無天旋地轉感，雙下肢輕度乏力，肌力約4級，行走不穩，需攙扶。頭部MRI顯示，雙側基底節區、丘腦及中腦異常混雜信號影（圖1c），較前為新發，考慮復發性膠質母細胞瘤可能。結合患者病情及膠質母細胞瘤診療規范，經與患者及其家屬溝通后，采用替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療（TTFields）方案，于2020年1月7日開始服用替莫唑胺160 mg/d連續21天為一療程，間隔7天；于2020年1月10日開始靜脈注射貝伐單抗，首次劑量為7.50 mg/kg，維持劑量10 mg/kg，每2周1次；于2020年1月20日開始聯合腫瘤電場治療，治療參數：電壓220 V、頻率200 k Hz、波長1500 m，治療時間平均16 h/d。治療2個月后（2020年3月28日）復查頭部MRI，顯示雙側基底節區、丘腦及中腦異常混雜信號影，部分病灶及囊腔較前稍縮小，增強掃描病灶呈結節狀和環形強化（圖1d，1e），達到神經腫瘤反應評價（RANO）的疾病穩定（SD）標準。患者自訴頭暈及記憶力減退癥狀稍好轉，但仍有肢體乏力。繼續接受替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療，門診隨訪神經功能及生存狀況無明顯惡化，頭暈及記憶力減退等癥狀基本改善，仍有肢體乏力。治療6個月后（2020年7月29日）末次復查MRI顯示腫瘤無明顯進展（圖1f）。繼續上述方案治療，截至2020年9月27日，患者因伴發嚴重肺部感染，抗感染效果欠佳，呼吸衰竭死亡。

圖1 頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面T2-FLAIR成像（2015年12月8日）顯示，右背側丘腦及側腦室三角區囊實性占位性病變（箭頭所示），考慮膠質瘤 1b 術后1個月（2016年1月15日）復查橫斷面T1WI未見明顯腫瘤殘留（箭頭所示） 1c術后4年（2020年1月6日）橫斷面抑脂T2-FLAIR成像顯示，雙側基底節區、丘腦及中腦異常稍低信號影（箭頭所示），考慮為腫瘤復發 1d 替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療2個月后（2020年3月28日），橫斷面T2-FLAIR成像顯示，雙側基底節區、丘腦及中腦異常稍低信號影，部分病灶及囊腔較前稍縮小（箭頭所示） 1e 替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療2個月后（2020年3月28日），橫斷面增強T1WI顯示，雙側基底節區、丘腦及中腦病灶呈結節狀和環形強化（箭頭所示）1f 替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療6個月后（2020年7月29日），橫斷面增強T1WI顯示，雙側基底節區、丘腦及中腦病灶呈結節狀和環形強化（箭頭所示），病灶較2020年3月28日無明顯增大Figur e 1 Head MRI findings Axial T2-FLAIR(2015-12-08)showed a cystic solid mass in the right dorsal thalamus area and the lateral ventricle triangle area(arrow indicates),which was considered as glioma(Panel 1a).One month after surgery(2016-01-15),axial T1WI showed no obvious tumor residue in the primary lesion area(arrow indicates,Panel 1b).Four years after surgery(2020-01-06),axial T2-FLAIR with fat saturation showed an abnormal mixed-signal shadow in bilateral basal ganglia-thalamus and midbrain(arrow indicates),suggesting tumor recurrence(Panel 1c).Two months after treatment(2020-03-28),axial T2-FLAIR showed mixed-signal in bilateral basal ganglia-thalamus and midbrain,and some lesions and lumens were slightly smaller than before(arrow indicates,Panel 1d).Axial enhanced T1WI 2 months after treatment(2020-03-28)showed abnormal mixed-signal shadows in the bilateral basal ganglia thalamic area and midbrain,and showed nodular and annular enhancement(arrow indicates,Panel 1e).Axial enhanced T1WI 6 months after treatment(2020-07-29)showed abnormal mixedsignal shadows in bilateral basal ganglia thalamus and midbrain,and showed nodular and annular enhancement(arrow indicates),which showed no significant changes in lesions compared with those examined on March 28,2020(Panel 1f).

討 論

腫瘤電場治療作為一種全新的腫瘤治療方式，其原理是利用特定頻率（100~300 k Hz）的交變電場干擾腫瘤細胞的有絲分裂，抑制腫瘤生長，同時破壞正常細胞結構，殺傷腫瘤細胞，從而達到延長患者生存期之目的［1-2］。本文患者在首次診斷為膠質母細胞瘤后，接受標準化Stupp方案，同步放化療結束后再以5-28方案規律輔助替莫唑胺鞏固化療，治療后46個月均保持病情穩定，第47個月（2019年11月）腫瘤復發，復發后早期接受替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場治療的三聯療法，腫瘤控制較理想，截至2020年7月，腫瘤復發后的無進展生存期（PFS）達6個月。腫瘤電場治療聯合其他方法治療復發性膠質母細胞瘤的療效尚待前瞻性隨機對照試驗的驗證。

研究顯示，復發性膠質母細胞瘤患者經單純腫瘤電場治療或最佳藥物化療后，無進展生存期和總生存期（OS）無明顯差異［3］。但相較于放化療，腫瘤電場治療的安全性有明顯優勢，且不增加替莫唑胺的全身不良反應［4］，且單純腫瘤電場治療組的安全性明顯優于化療組［3］。一項全球范圍的回顧性研究納入11 029例行腫瘤電場治療的高級別膠質瘤患者，發現電極片下方皮膚刺激是其主要不良反應（34%），且多為1~2級，無需終止治療［5］。另一項研究比較復發性膠質瘤患者單純腫瘤電場治療與化療聯合腫瘤電場治療的療效，發現化療聯合腫瘤電場治療的患者中位總生存期更長［6］。Stupp等［4，7］認為，替莫唑胺聯合腫瘤電場治療的收益均高于單純腫瘤電場治療或者單純化療。上述研究表明腫瘤電場治療聯合其他治療方法的有效性和安全性均較高。

腫瘤電場治療對于復發性膠質母細胞瘤患者的療效與藥物化療相當，基于其良好的安全性，腫瘤電場治療聯合化療和靶向治療等已列入《中國腦膠質瘤臨床管理指南（2020）》，因此認為，腫瘤電場治療聯合其他治療方法有可能成為復發性膠質母細胞瘤的新治療策略，尚待大規模前瞻性隨機對照試驗的確切證據。

利益沖突無