自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病一例

黃剛 王燕梅 謝旭芳

患者 男性，38歲。因右側(cè)嘴角麻木6個月，右側(cè)肢體麻木、輕度無力9天、頭痛2天，于2018年10月4日入院，患者2018年4月無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)嘴角麻木，無頭暈、頭痛，無肢體活動障礙及麻木等癥狀與體征，至當?shù)刂嗅t(yī)診所就診，經(jīng)中醫(yī)理療（具體方案不詳）癥狀無改善，并逐漸進展至右側(cè)面部麻木，再次至當?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)頭部CT檢查提示雙側(cè)側(cè)腦室旁低密度影，考慮腦梗死，予以口服阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d等藥物治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，僅遺留右側(cè)嘴角輕度麻木。2018年9月25日無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木、輕度無力，但穿衣、持物不受影響，伴持續(xù)性頭暈，無視物旋轉(zhuǎn)、發(fā)熱、頭痛、口齒不清、吞咽困難和行走不穩(wěn)等癥狀，2018年10月2日于活動時出現(xiàn)頭痛，以頭頂部脹痛為主，精神反應及運動反應稍差。為求進一步診斷與治療至我院就診，門診以“脫髓鞘性腦病”收入院。自患病以來精神稍差，飲食、睡眠、大小便均正常，體重未減輕。既往身體健康，否認有結締組織病、多發(fā)性硬化、高血壓、糖尿病病史，否認家族遺傳性疾病病史。

診斷與治療過程 入院后體格檢查：神志清楚，語言流利，右側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌右偏，頸部柔軟；右側(cè)肢體肌力5-級，右側(cè)肢體肌張力稍高；右側(cè)肢體淺感覺減退，左側(cè)均正常；雙側(cè)共濟運動均正常，雙側(cè)肢體腱反射正常，病理征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)、腫瘤標志物篩查、風濕四項［抗溶血性鏈球菌素O（ASO）、類風濕因子（RF）、C-反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）］、可提取性核抗原（ENA）抗體譜檢測無明顯異常；血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白α亞基（GFAPα-IgG）抗體檢測［細胞轉(zhuǎn)染法（美國MyBiotech公司中國代理商提供的間接免疫熒光試劑盒）］呈陽性（圖1a），水通道蛋白4（AQP4）-IgG抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）-IgG抗體、自身免疫性腦炎抗體呈陰性。腰椎穿刺腦脊液檢查（2018年10月6日）壓力80 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa，80~180 mm H2O），白細胞計數(shù)50×106/L［（0~10）×106/L］、淋巴細胞0.90、單核細胞0.10，蛋白定量553 mg/L（200~400 mg/L），病毒、真菌、細菌聚合酶鏈反應（PCR）及培養(yǎng)均無異常所見，細胞轉(zhuǎn)染法檢測GFAPα-IgG抗體陽性（圖1b，1c），AQP4-IgG抗體和MOG-IgG抗體陰性，自身免疫性腦炎抗體陰性。MRI檢查：左側(cè)側(cè)腦室旁及腦橋可見稍長T1、長T2及FLAIR成像高信號，DWI正常，增強掃描腦橋病灶部分強化，可見垂直于第四腦室的線樣增強（圖2）；肺部CT及腹部彩超均未見異常。腦電圖呈現(xiàn)彌漫性中高波幅慢波。由于經(jīng)濟原因拒絕行全身PET/CT檢查。結合臨床表現(xiàn)及各項檢查結果，臨床診斷為自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病，予以甲潑尼龍1 g/d（×5 d）靜脈注射，5天后改為醋酸潑尼松60 mg/d口服。治療后右側(cè)肢體

圖1 倒置相差熒光顯微鏡觀察所見 ×200 1a 血清GFAPα-IgG抗體呈陽性 細胞轉(zhuǎn)染法 1b 腦脊液GFAPα-IgG抗體呈陽性 細胞轉(zhuǎn)染法 1c 腦脊液GFAPα-IgG抗體呈陽性 間接免疫熒光法Figure 1 Observed by inverted phase contrast fluorescence microscope ×200 Use cell transfection method to detect serum GFAPα-IgG antibody showed that was positive(Panel 1a).Use cell transfection method to detect GFAPα-IgG antibody in cerebrospinal fluid showed that was positive (Panel 1b). Use indirect immunofluorescence(TBA)to detect GFAPα-IgG antibody in cerebrospinal fluid showed that was positive(Panel 1c).

圖2 治療前頭部MRI檢查所見 2a 橫斷面T2WI顯示腦橋病灶呈高信號（箭頭所示） 2b 橫斷面增強T1WI顯示，腦橋病灶呈斑片樣輕度強化，左側(cè)緣呈線樣強化（箭頭所示） 2c 橫斷面增強FLAIR成像顯示，腦橋病灶呈垂直于第四腦室的線樣高信號（箭頭所示） 圖3 治療后頭部MRI檢查所見 3a 橫斷面T2WI顯示腦橋病灶縮小，部分病灶完全消退3b 橫斷面增強T1WI顯示腦橋病灶無明顯強化 3c 橫斷面增強FLAIR成像顯示，腦橋背側(cè)線樣垂直高信號消失Figure 2 Head MRI findings before treatment Axial T2WI showed hyperintensity in the pons lesions(arrow indicates,Panel 2a).Axial enhancement T1WI showed that the lesion was patchy mild enhancement and linear enhancement at the left margin(arrow indicates,Panel 2b).Axial enhanced FLAIR showed the pons had a line-like hyperintensity shadow perpendicular to the fourth ventricle(arrow indicates,Panel 2c). Figure 3 Head MRI findings after treatment Axial T2WI showed that the pons lesions reduced and some lesions subsided(Panel 3a).Axial enhanced T1WI showed no obvious abnormal enhancement was observed in the focal area(Panel 3b).Axial enhanced FLAIR showed the linear vertical hyperintensity of dorsal pontine disappeared(Panel 3c).

無力癥狀逐漸改善，麻木癥狀有所減輕，復查腦脊液（2018年10月19日）壓力、常規(guī)以及各項生化指標均恢復正常；血清和腦脊液GFAPα-IgG抗體、AQP4-IgG抗體和MOG-IgG抗體均呈陰性。MRI檢查顯示，腦橋病灶明顯縮小，增強后病灶無明顯強化且線性增強消退（圖3）。患者共住院20天，于2018年10月23日出院，出院時右側(cè)肢體無力及麻木癥狀已明顯改善，右側(cè)嘴角輕度麻木。出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松（60 mg/d），并遵醫(yī)囑每14天藥量減5 mg，至2018年12月31日電話隨訪時自述3天前（2018年12月28日）于當?shù)蒯t(yī)院行腫瘤標志物篩查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，目前無任何不適，繼續(xù)服用醋酸潑尼松并已減至10 mg/d維持治療。

討 論

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病是由Fang等［1］于2016年首次報告，F(xiàn)lanagan等［2］于2017年確定靶向星形膠質(zhì)細胞的GFAP抗體是該病的特異性生物學標志物。約66%患者發(fā)病前可有類似流感樣前驅(qū)癥狀［2-6］，典型表現(xiàn)為亞急性腦膜炎、腦炎或脊髓炎，或三者任意組合，可反復發(fā)作，以亞急性頭痛癥狀最典型［2，6］，其他癥狀和體征包括脊髓病、視力模糊、震顫、共濟失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡、精神障礙或進行性認知功能障礙，與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎不同，較少伴癲發(fā)作［1，3］。本文患者表現(xiàn)為反復發(fā)作病程，兩次發(fā)病均無感染前驅(qū)癥狀，首次發(fā)病類似腦梗死，當?shù)蒯t(yī)院予以腦梗死相關治療，癥狀有所好轉(zhuǎn)，第二次發(fā)病與初次發(fā)病癥狀相似仍以突發(fā)性右側(cè)肢體麻木、乏力癥狀出現(xiàn)，數(shù)日后方才出現(xiàn)頭痛、反應稍遲鈍等腦炎相關癥狀，上述臨床表現(xiàn)與文獻報道不盡一致［1-3，7］。

本文患者復發(fā)后腰椎穿刺腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液表現(xiàn)為蛋白定量、白細胞計數(shù)（以淋巴細胞增多為主）輕度升高等炎癥反應。有研究表明，自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病患者腦脊液檢查以炎癥性改變?yōu)橹鳎s88%患者呈現(xiàn)以淋巴細胞為主的白細胞計數(shù)升高（中位數(shù)78個/μl），83%患者蛋白定量升高（中位數(shù)800 mg/L）甚至高于1000 mg/L，50%患者寡克隆區(qū)帶呈陽性反應［7-9］。由于該病的臨床表現(xiàn)和腦脊液改變易被誤診為腦炎，約27%患者在發(fā)病最初診斷為顱內(nèi)感染［5，8］。

本文患者MRI檢查顯示，左側(cè)側(cè)腦室旁及腦橋T2WI、FLAIR成像高信號，增強后腦橋病灶部分強化并呈線性增強，與文獻報道一致。據(jù)文獻統(tǒng)計，頭部MRI表現(xiàn)異常在自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病中的出現(xiàn)率約為70%［2-3，6］，大多呈現(xiàn)非特異性表現(xiàn)，以彌漫性腦室周圍T2WI高信號、DWI正常為主要特征，可累及腦膜、基底節(jié)、腦干或小腦等部位；但約有50%患者表現(xiàn)為垂直并向腦室延伸的血管樣線性強化病灶［3，6］，小腦也可出現(xiàn)類似增強影像學表現(xiàn)［2］，血管周圍炎性細胞浸潤可能是這種MRI異常的病理學基礎，其他少見增強表現(xiàn)還有軟腦膜強化、腦回樣強化、室管膜強化。另外，脊髓受累者大多數(shù)表現(xiàn)為縱向廣泛病變，以中心灰質(zhì)受累為主，可出現(xiàn)點狀或斑片狀強化病灶或中央管線樣強化［2，9-11］。MRI和PET檢查均顯示，該病病變不僅涉及腦白質(zhì)，而且還可以累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)核團［12］。

GFAP星形膠質(zhì)細胞中的GFAP-IgG自身抗體是最近被定義的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病的特異性生物學標志物，已經(jīng)臨床研究和動物實驗所證實［13-15］。該抗體在血清和腦脊液中檢出率不盡一致，腦脊液檢出率明顯高于血清［2］，盡管如此，該病的發(fā)病機制目前仍未闡明，可與其他自身免疫性疾病尤其是風濕病、內(nèi)分泌疾病或視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病共存［1-2，9，16-17］，故重疊的自身抗體在膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病中較常見，可高達40%［18］，包括AQP4-IgG、MOG-IgG、NMDAR-IgG或其他神經(jīng)元抗體，其中以NMDAR-IgG和AQP4-IgG抗體常見。小樣本研究結果表明，有無重疊綜合征的患者之間臨床表現(xiàn)和MRI特征比較差異無統(tǒng)計學意義［1，18］。本文患者血清和腦脊液GFAP-IgG抗體均呈陽性，確定未合并AQP4-IgG、MOG-IgG、NMDAR-IgG抗體，經(jīng)激素治療后GFAP-IgG抗體轉(zhuǎn)為陰性，與文獻報道結果相一致［2］。另外，有學者發(fā)現(xiàn)，34%~38%的GFAP-IgG抗體陽性患者具有罹患腫瘤傾向，約66%患者于發(fā)病后兩年內(nèi)可檢出腫瘤［1-2］，以卵巢畸胎瘤好發(fā)，抗體滴度與疾病嚴重程度或潛在惡性腫瘤的存在無關。本文患者首次發(fā)病及2個月的隨訪中，腫瘤標志物篩查未發(fā)現(xiàn)罹患腫瘤的證據(jù)，可能由于時間較短（發(fā)病至檢查僅8個月），故仍需密切隨訪。

本文患者確診后采取激素沖擊治療，病情快速改善，包括癥狀緩解、病灶縮小、強化病灶消失、GFAP-IgG轉(zhuǎn)陰，經(jīng)小劑量激素維持治療2個月未再復發(fā)。由此可見，激素治療對自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病有效，尤以皮質(zhì)類固醇療效最佳［2］，而血漿置換（PE）和靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）較少用于急性期病例，上述治療方法可使大多數(shù)患者的臨床癥狀得以改善（癥狀緩解、病灶強化程度減弱、GFAP-IgG免疫反應強度降低）［5-6，19］。但該病極易復發(fā)，尤其發(fā)病后1~2年激素減量過程中容易復發(fā)［19-20］，表現(xiàn)為MRI病灶再次強化、腦脊液白細胞計數(shù)增高，因此對于此類患者的后期治療應考慮長期應用免疫抑制劑。本文患者于病程中出現(xiàn)復發(fā)，予激素沖擊治療后減量維持治療2個月未再復發(fā)。

綜上所述，遇到不明原因的腦炎或腦脊髓炎，特別是MRI顯示線性血管周圍強化影像者應考慮自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病的可能，建議行腦脊液或血清GFAP抗體檢測，以明確診斷，同時還應注意與炎性脫髓鞘疾病、顱內(nèi)血管炎或腫瘤等疾病相鑒別，并定期行全身腫瘤標志物篩查，急性期治療以大劑量激素沖擊治療為主，后期建議長期應用免疫抑制劑治療。

利益沖突無