改善睡眠功能的食藥資源及保健食品應用

張芳銘，鄭 慧，鄭 淘，曾藝瓊，范郁冰，李衛真，周 南，何晉旭，楊 勇,*

（1.湖南中醫藥大學藥學院食品藥品工程系，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學藥學院中藥學系，湖南 長沙 410208）

經濟發展和社會競爭的加劇導致睡眠障礙相關流行性疾病的發生率日益提高，2018年《中國睡眠質量報告》中指出我國83.81%受訪者存在睡眠困擾，其中入睡困難占25.83%，淺睡眠占26.49%[1]。據世界衛生組織的調查顯示，全球約27%的人口存在睡眠障礙，我國成年人的失眠發生率則高達38.2%，睡眠障礙已經成為全球關注的重要健康問題[2]。2 000 年前《黃帝內經》即有“目不瞑”、“不得眠”、“不得臥”等睡眠障礙相關記載，傳統中醫認為睡眠障礙的病因多以情志、飲食或氣血虧虛等內傷病因所致，睡眠障礙易引起心、肝、膽、脾、胃、腎等的氣血失和，陰陽失調[3]。現代醫學則認為睡眠障礙的發生常與神經遞質、免疫調節、腸道菌群、環境及心理因素等有關，臨床上常采取以藥物治療為主，心理行為干預為輔的治療模式。持續的睡眠障礙將引發人體慢性疲勞、記憶力減退、免疫力低下、心血管損害及代謝性紊亂等多種相關疾病，嚴重者甚至導致自殺[4-6]，因此，改善睡眠對于調理人體亞健康，降低相關流行性疾病發生，提高人們生活質量起關鍵作用。目前臨床上治療睡眠障礙的化學藥物主要有巴比妥類、苯二氮卓類、非苯二氮卓類等，這些藥物起效快且作用機制明確，但長期服用易產生殘留效應、遺忘效應、停藥效應等副作用[7]。與之相比，中醫藥改善睡眠障礙遵循中醫辨證理論，通過調整臟腑氣血陰陽，使機體恢復正常狀態。中醫實踐中常運用天然藥材或與日常食物進行復方制備以改善睡眠，采用天然食藥資源改善睡眠障礙安全性高，不易出現耐藥性和依賴性，是一種可持續的慢調理模式。食藥組方選用天然食藥資源進行妥善配方，既不必改變傳統飲食習慣，又能滿足安全健康需求，故深受廣大民眾推崇。中國飲食文化與中醫藥實踐積累了豐富的睡眠障礙調理方法，典籍記載了許多食藥資源的應用經驗，相關食藥資源的功能也在現代醫學研究中得到確認。本文主要對具有改善睡眠作用的普通食物、食藥同源中藥材、中醫藥膳等主要食藥資源的種類、功能及其保健食品應用進行系統總結與分析，擬為改善睡眠功能食藥資源的高值化利用及改善睡眠功能保健食品的研究與開發提供一定的參考。

1 改善睡眠作用的食藥資源

《黃帝內經 太素》記載：“空腹食之為食物，患者食之為藥物”，此即中醫藥科學的食藥同源思想。食藥資源是營養與功能性成分的載體，改善睡眠功能常與食藥資源所含的功能成分即物質基礎相聯系。傳統飲食文化和中醫藥文獻典籍記載了大量具有改善睡眠作用的食藥資源、中醫藥膳及其應用，現代醫學及營養學研究也發現了許多食藥資源改善睡眠的功能與機制，這些食藥資源主要涉及普通食物、食藥同源中藥材及傳統中醫藥膳等。

1.1 普通食物

孫思邈認為“食能排邪而安五臟，悅神爽志以資血氣”，說明食物既能充饑，又可療病健身。近年來，食物及其成分對人體亞健康的修復作用日益受到重視和關注，普通食物改善睡眠的功能和機制被逐步研究清楚，表1總結了改善睡眠作用的普通食物及其功能成分與機制。改善睡眠作用食物多含色氨酸、褪黑素（melatonine，MT）、鈣等主要功能或營養成分，如小米富含色氨酸[17]，而色氨酸通過促進催眠血清素合成，從而抑制大腦興奮，起到改善睡眠的作用[12]。鈣有助于大腦充分利用色氨酸，起到穩定情緒及抑制交感神經等作用。而葡萄酒所含的MT可以調節睡眠和覺醒的周期，亦可以清除自由基，是改善身體機能、提高睡眠和生活質量的重要活性物質[23-24]。不同食物改善睡眠作用的物質基礎并不相同，推測不同食物調理睡眠障礙的機制可能并不相同。由于日常食物調理亞健康不必改變消費者生活習慣，從而使持續性營養與健康干預成為可能，故立足普通食物開發具有改善睡眠作用的功能性食品具有良好的市場前景。

表1 改善睡眠作用的普通食物主要功能成分及其作用機制Table 1 Major functional components and mechanisms of action of sleep-improving common foods

1.2 食藥同源類中藥材

既是食品又是藥品的中藥材物質常被稱為食藥同源類資源，從古至今受關注較多的能夠改善睡眠功能的食藥同源類中藥材主要有酸棗仁、龍眼肉（桂圓）、百合、棗、梔子、茯苓、蓮子等，其中醫功效大多以安神補虛為主，功效成分則涉及皂苷類、黃酮類和多糖類等化學成分，現代藥理學機制以調節神經遞質為主。表2總結了改善睡眠功能的主要食藥同源類中藥材的中醫臨床功效、功能成分及藥理作用。

既是食品又是藥品的中藥材名單是對食藥同源資源利用經驗與知識的官方確認，也是中醫藥資源的重要組成部分。由于食藥同源類中藥材食用安全性好，改善睡眠功效較普通食物更高，因此，在日常保健、保健食品及養生藥膳食品中被廣泛應用。食藥同源類中藥材的物質基礎同樣涉及皂苷、多糖、萜類、生物堿等多種化學成分，預示了改善睡眠的作用機制存在多樣性。目前對食藥同源類中藥材改善睡眠功能的研究大多建立在實驗動物水平，且以實驗動物行為指標評價為主，故對其相關功能機制仍待深入研究。

表2 改善睡眠的食藥同源類中藥材的中醫臨床功效、主要功能成分及藥理作用Table 2 Chinese medicine clinical efficacy, major functional components and pharmacological actions of sleep-improving Chinese medicinal materials for both culinary and medical purposes

1.3 傳統中醫藥膳

藥膳食療是將傳統中醫藥知識與日常烹飪相結合的產物，常以高安全性中藥材和普通食物為原料，經烹飪加工制成的一種具有食療保健作用的膳食。中醫藥膳是傳統中醫防病健身的主要策略之一，通過“藥借食味，食助藥力”達到綜合調理人體各種病癥的效果。改善睡眠功能中藥材原料主要有養心安神和重鎮安神兩類，故安神類中醫藥膳常分為養心安神和重鎮安神兩類。養心安神藥膳常以酸棗仁、柏子仁、百合、蓮子、大棗、玫瑰花等為組方原料，其作用緩和，無毒副作用，易于久服；重鎮安神藥膳常用龍骨、磁石、朱砂等中藥材為組方原料，具有一定毒副作用，不宜久服，一般不考慮作為功能性食品的開發資源。常見養心安神藥膳方劑的文獻來源、原料組方、中醫臨床功效與臨床應用等見表3[48-49]。

從中醫角度分析，食療經方大多以養心安神類食藥資源為功能原料，以養心健脾等食材為載體，其性平和，適宜運用于氣虛、血虛、陰虛、陽虛等；現代功能分析則以改善胃腸道功能、增強免疫力等方面為主要調治機制，多適用于心悸、失眠、健忘等癥狀。中醫藥膳將改善睡眠的中藥材和食物在營養、功效及感官上進行合理組合后應用，既不必改變傳統飲食習慣，又可強身健體、防病治病，能很好地融入日常生活，消費者可接受性好。立足于中醫藥膳開發符合現代要求的保健食品或特色養生食品具有較好的可行性和較高的可靠性，部分安神類藥膳的保健功能也被驗證。邵圓[50]通過對隨機抽取的產后女性患者給予甘麥大棗湯治療兩周后，發現甘麥大棗湯可有效改善產后女性睡眠障礙，且糾正了抑郁狀態，療效值得肯定。劉媛[51]和李先曉[52]等通過臨床觀察發現，應用二仙湯合甘麥大棗湯、甘麥大棗湯合酸棗仁湯可有效改善更年期失眠患者的睡眠質量，且臨床效果顯著。

表3 12 首養心安神類中醫藥膳方文獻來源、原料組方、中醫臨床功效與臨床應用[48-49]Table 3 Literature sources, ingredients, traditional Chinese medicinal clinical efficacy and clinical applications of 12 traditional Chinese medicinal diet prescriptions for nourishing heart and tranquilizing mind[48-49]

2 食藥資源改善睡眠的功能機制

傳統中醫藥調理睡眠障礙的經驗源于人類長期實踐和觀察的結果，相關食藥資源的功能及作用機制逐步在現代實驗研究中得到驗證。綜合分析認為，天然食藥資源改善睡眠主要涉及神經遞質調節、免疫調節及腸道菌群調節等作用機制。

2.1 神經遞質調節作用

2.1.1γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸是一種廣泛分布于脊椎動物、植物和微生物中的非蛋白氨基酸，屬于強神經抑制性氨基酸，具有鎮靜、催眠、抗驚厥、降血壓的生理作用[53-55]。王麗玲等[56]研究發現紅棗改善睡眠作用與其富含γ-氨基丁酸活性成分有關。γ-氨基丁酸受體是一個Cl-通道，其被激活后將導致Cl-通道開放，增加細胞膜對Cl-的通透性，使Cl-流入神經細胞內引起細胞膜超極化，抑制神經元細胞的激動，從而達到鎮靜催眠效果。γ-氨基丁酸A受體又稱γ-氨基丁酸A型受體，其內源性配體為γ-氨基丁酸。Shah等[36]研究發現茯苓酸可上調大鼠下丘腦原代培養神經元細胞內的Cl-水平，上調γ-氨基丁酸A受體α-和β-亞基蛋白水平，從而增強戊巴比妥誘導大鼠的催眠作用。Nam等[57]研究發現龍眼甲醇提取物增強了戊巴比妥治療小鼠的催眠作用，其作用機制為通過直接激活γ-氨基丁酸A受體或增加γ-氨基丁酸A受體亞單位表達，增強γ-氨基丁酸受體對戊巴比妥的敏感性，從而發揮改善睡眠功效。還有文獻認為γ-氨基丁酸可通過腸-腦軸、腦組織透性及其體內代謝物多途徑作用進行睡眠改善[58]。目前γ-氨基丁酸作為一種功能性成分于2009年被中華人民共和國衛生部認定為新食品原料，目前被廣泛應用于食品醫藥工業領域[59-60]。

2.1.2 5 -羥色胺

5-HT是廣泛存在于哺乳動物組織的一種抑制性神經遞質，主要分布于松果體和下丘腦，參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能調節。5-HT主要由中縫核區域的細胞產生，其在慢波睡眠中具有重要作用[61]。研究表明電損毀動物中縫核前部后，動物將出現不眠狀態，慢波睡眠明顯減少；而在注射5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）后，睡眠恢復正常[62]。色氨酸與5-HTP均為5-HT的前體，色氨酸在色氨酸羥化酶催化下首先生成5-HTP，再經5-HTP脫羧酶和吡哆醇輔酶催化生成5-HT[63]，因此通過飲食攝入富含色氨酸的牛奶、小米等食物的睡眠改善機制與5-HT有關。文獻[64]表明5-HT既可以促進覺醒，又可以促進慢波睡眠，這與被激活的5-HT-受體亞型有關。肖韋華[65]研究發現柏子仁油可通過5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）及多巴胺（dopamine，DA）3 種途徑共同作用起到改善睡眠的功效。其中5-HT途徑可能是通過促進縫際核上部5-HT的釋放以促進慢波睡眠或通過促進縫際核下部5-HT加速釋放作用于藍斑下部NE系統觸發REMS來改善睡眠。黃杰聰等[46]研究發現佛手寧神方（佛手、百合、酸棗仁、茯苓、蓮子）可通過提高5-HT的含量、上調5-HT1AR蛋白和mRNA的表達水平，從而起到改善睡眠的作用。文獻[66-67]發現酸棗仁湯可縮短大鼠自主活動時間，其改善睡眠的作用機制與5-HT1AR和5-HT2AR的表達有關。

2.1.3 去甲腎上腺素和多巴胺

NE是一種神經遞質，對睡眠-覺醒過程起調節作用，其釋放量在覺醒狀態達到峰值，在NREMS狀態下開始下降，在REMS狀態下降為最低值。許多治療失眠的藥物都是通過抑制NE來影響信號傳導而發揮作用[68]。NE主要存在于藍斑區域細胞中，在快波睡眠中起重要作用[69]。若破壞藍斑頭部神經細胞，腦電波顯示類似睡眠的同步化慢波；破壞藍斑的中、后部神經細胞，則快波睡眠消失[70]。DA為體內合成NE的前體物，一般認為DA神經元興奮，覺醒增加，動物睡眠時間縮短；反之睡眠時間延長[71]。DA途徑是通過調節中腦DA含量，抑制腦內DA神經元活動，從而改善小鼠睡眠質量。肖韋華[65]研究發現柏子仁油的NE途徑是通過促進藍斑中、下部NE的釋放，從而促進REMS；康璐等[72]研究發現梔子豉湯和天王補心丹可通過調節NE及5-HT含量從而達到改善小鼠睡眠的作用。

2.1.4 谷氨酸

谷氨酸（glutamic acid，Glu）是一種腦內含量最多的興奮性神經遞質，在中樞神經系統中發揮著重要調節作用[73]。當神經沖動傳至神經末梢時，突觸前膜釋放Glu，并迅速擴散到突觸與受體結合，促使Na＋和K＋通道門開放，從而產生興奮效應。文獻[74]認為Glu與N-甲基-D-天冬氨酸受體親和力較高，可引起N-甲基-D-天冬氨酸受體通道反復開放，造成Ca2＋內流以及Glu受體激活引起細胞內Ca2＋釋放，使細胞內Ca2＋濃度持續升高，從而引發睡眠障礙。杜晨暉等[75]研究發現酸棗仁可顯著降低大鼠Glu含量，可推測其功能機制與調節Glu含量有關。此外，張舜波等[76]研究發現酸棗仁總皂苷可通過下調大鼠Glu和γ-氨基丁酸兩種神經遞質的含量及比值來減輕腦內興奮性神經毒性，從而達到改善睡眠的功效，說明酸棗仁可通過Glu與γ-氨基丁酸機制起到鎮靜催眠的作用。γ-氨基丁酸屬強神經抑制性氨基酸，而Glu屬于興奮性神經遞質，因此許多改善睡眠資源都是通過改善Glu/γ-氨基丁酸的興奮/抑制代謝失衡、調節Glu/γ-氨基丁酸的比值來發揮作用。

2.1.5 褪黑素

MT是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種胺類激素，可縮短覺醒時間和入睡時間。MT通過激活MT1和MT2受體進行睡眠調節。MT1主要抑制神經元活動，調節睡眠；MT2主要涉及晝夜節律[77]。Rodriguez-Naranjo等[24]發現葡萄酒在發酵過程中會形成MT，故食用葡萄酒有助于改善睡眠。核桃富含色氨酸與MT[14-15]，而食源性色氨酸在體內可最終轉化為MT[78]，核桃改善睡眠與MT機制相關。目前國內外對MT的生理功能，尤其是作為膳食補充劑的保健功能進行了廣泛研究，表明其具有改善睡眠、調節時差、抗衰老、免疫調節、抗腫瘤等多方面的生理功能。

2.1.6 其他神經遞質

一氧化氮、乙酰膽堿和組胺等神經遞質也能參與睡眠-覺醒周期的調節，通過調節其含量可達到改善睡眠的作用[71,79]。黃莉莉等[80]研究發現四逆散可顯著增加小鼠全腦的一氧化氮含量和增強一氧化氮合酶的活力；適量增加內源性一氧化氮含量可延長小鼠睡眠時間、縮短睡眠潛伏期，說明四逆散可通過適量增加一氧化氮含量、增強一氧化氮合酶活力來發揮改善睡眠功能。孫易娜等[81]研究發現人參、石菖蒲以及人參-石菖蒲配合應用可延長小鼠睡眠時間、縮短小鼠睡眠潛伏期，且中藥干預組與睡眠剝奪組大鼠腦組織中的乙酰膽堿含量、乙酰膽堿轉移酶活力存在顯著性差異，說明人參-石菖蒲安神的功效與調節乙酰膽堿含量有關。

2.2 免疫調節作用

當細菌和病毒感染后可激活機體免疫功能，同時也能促進睡眠，其免疫調節物質可能作用于中樞神經系統從而影響睡眠過程[82]，許多免疫增強劑也可以增強睡眠。Imeri等[83]的研究表明，白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）可能與中樞神經系統相互作用，從而促進正常睡眠的調節。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）也是免疫系統重要的細胞因子之一，可參與NREMS的調節，通過增強5-HT系統的功能從而達到促進睡眠的作用[84]。王萬里[85]研究發現人參皂苷Rb1可通過調節大鼠海馬、下丘腦IL-1β和TNF-α的表達從而改變睡眠結構，說明人參皂苷Rb1改變睡眠可能與調節免疫細胞因子有關。

2.3 腸道菌群調節作用

腸道菌群是人體胃腸道的重要組成部分，也是腦腸軸的主要參與者[86]。Reynolds等[87]認為睡眠與腸道菌群有著密切的關系，短時間睡眠會引發生理應激反應，而生理和心理應激都會破壞腸道菌群的正常功能。腸道菌群則通過神經、免疫和內分泌途徑與中樞神經系統進行溝通交流，從而影響大腦的功能與行為[88]。Jackson等[89]研究發現改善腸道微生物分布可有效改善睡眠和情緒。陳挺強[20]研究發現香蕉低聚糖可調整腸道微生物菌落組成結構，香蕉改善睡眠功能可能與其改善腸道菌群有關。

3 改善睡眠的保健食品及資源應用

依據國家市場監督管理局網站特殊食品信息查詢平臺檢索顯示，我國現已獲得批準注冊的具有改善睡眠功能保健食品共594 個，通過對所有產品的功能及配方進行分析和總結，發現較多的改善睡眠功能保健食品同時還獲批增強免疫力、改善胃腸道功能（潤腸通便）、輔助降血壓等功能，其產品功能分布情況見圖1。改善睡眠功能保健食品兼具功能分布頻率以增強免疫力/免疫調節、改善胃腸道功能（潤腸通便）和輔助降血壓等功能居前，可以推測改善睡眠可能與上述其他功能或機制有更多聯系。睡眠障礙會影響免疫功能、胃腸道功能和炎癥過程，且腸道菌群的改變也會影響睡眠[86,90-91]。Ali等[91]調查發現，睡眠質量與腸道黏膜炎癥高度相關，炎癥性腸病活動期患者睡眠障礙發生率高達100%；緩解期伴發睡眠障礙的患者有61%存在內鏡下黏膜組織學炎癥表現。王楠等[92]認為營養素經攝取被腸道微生物吸收利用后，可代謝為小分子γ-氨基丁酸、5-HT等，通過迷走神經反饋到中樞神經系統，進而實現腸腦交流從而影響睡眠。彭維等[86]也總結分析了腸道菌群與睡眠障礙可通過腸腦軸的神經、內分泌、免疫和代謝等多種途徑相互影響，如腸道菌群可通過增強IL-1與TNF-α的能力促進睡眠。通過改善睡眠保健食品的功能分布頻率情況可從另一個角度探尋睡眠與多種亞健康問題之間的聯系，以及改善睡眠與其他保健功能之間的協同關系。

通過對改善睡眠保健食品的原料配方分析發現，改善睡眠類保健食品中使用最多的食藥資源依次為酸棗仁、MT、五味子、天麻、珍珠、遠志、百合等，大多數多以中藥材復方應用為主。MT類改善睡眠保健食品則以MT單方及MT＋維生素為主。圖2為改善睡眠保健食品配方中7 種主要原料應用頻次分析結果，除MT外，配方中應用頻次較多的均為中藥材類物質，應用頻次從高到低依次為酸棗仁、五味子、天麻、珍珠、遠志和百合，食藥資源的使用頻次在一定程度上體現出相關資源在改善睡眠功能保健食品中的應用價值與地位，從使用頻次上看，可用于保健食品的中藥材中，五味子和天麻的應用較多；酸棗仁和百合作為食藥同源類中藥材具有更好的應用前景。

圖1 改善睡眠保健食品數量及功能分布Fig.1 Quantity and function distribution of sleep-improving health foods

圖2 改善睡眠保健食品主要原料的使用頻次分布Fig.2 Application frequency distribution of major raw materials in sleep-improving health foods

4 結 語

睡眠障礙是一種現代慢性流行性疾病，其發病隱蔽，持續時間長，嚴重威脅人體健康。天然食藥資源在改善睡眠方面具有較好的療效和更高的安全性，符合天然、綠色、健康的現代健康理念。中醫藥是一個偉大的寶庫，其成果均來源于真實的實踐研究，具有很高的實際應用價值。以天然食藥資源為原料，現代食品工程技術為依托，結合運用中醫藥膳和現代營養學理論開發安全有效的保健食品具有良好的市場前景。現代醫學研究發現，改善睡眠的食藥資源功能成分主要涉及色氨酸、MT、鈣、皂苷類、黃酮類、多糖類等；其作用機制主要涉及神經遞質調節、免疫調節、腸道菌群調節等，且各功能與機制之間還存在著復雜的相互作用關系。隨著現代醫學對相關食藥資源的功能成分、作用機制等的深入研究，改善睡眠食藥資源活性成分及功能機制的多樣性將被進一步解析，尤其是改善睡眠與增強免疫力、改善胃腸道功能、降血壓等功能之間的關聯研究深受期待。