藥物臨床試驗合同協(xié)定內容要點分析*

王 輝 ，王永慶 ，李天萍 ，孫明敏 ，侍培培 ，柴 怡 △

（1. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構，江蘇 南京 210029； 2. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210029）

新藥上市前必須經過臨床試驗。相對于常規(guī)的醫(yī)療行為，臨床試驗的不確定性特點使其存在更大風險。設計再完善、執(zhí)行再嚴密的臨床試驗都有可能對受試者造成預期和非預期損害，損害發(fā)生后需要責任方承擔受試者賠償義務。國內外諸多法規(guī)和共識對試驗相關責任都有規(guī)定，臨床試驗合同就是落實這些規(guī)定，有效保障受試者權益的法律文書。合同的簽署是為了保護合同當事人的合法權益，維護社會經濟秩序。為了使臨床試驗開展更加有序，保障申辦方、合同研究組織（CRO）、研究機構等各方的權益，每項研究開展前都必須簽訂臨床研究合同［1］。現(xiàn)就藥物臨床試驗合同要素、存在的問題等方面進行分析，為藥物臨床試驗合同的擬訂提供參考。

1 臨床試驗合同要素

1.1 當事人信息和研究題目

合同中要寫明當事人的名稱、地址，收款方的賬戶信息，研究的準確題目，一般以試驗方案的題目為準，器械須注明具體型號、規(guī)格。

1.2 各方職責

申辦者作為臨床試驗的發(fā)起人及主要權益人，對臨床試驗承擔主要責任，合同中應約定申辦方負責試驗相關損害［2］。臨床試驗監(jiān)察政策要求，申辦方應監(jiān)管臨床試驗的全過程［3］。美國食品和藥物管理局（FDA）為了保障受試者權益和提高臨床試驗數(shù)據(jù)質量，在臨床試驗開始前投入大量精力引導和教育申辦者［4］，并針對申辦者、CRO 制訂指導手冊［5］。研究者應把受試者安全放在第一位，熟悉試驗方案內容，并嚴格按方案開展臨床研究，保障試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性和及時性。受試者在試驗過程中發(fā)生嚴重不良事件（SAE），研究者應及時救治，盡最大努力保障其安全［6］。近年來，隨著臨床試驗的不斷發(fā)展和相關法規(guī)的不斷完善，又有一些新的規(guī)定出現(xiàn)，如2019 年7 月1 日起實施的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》，其實施后啟動的、包括正在開展的臨床研究必須遵守該條例，若違反就涉嫌違規(guī)，甚至違法犯罪。以往一些臨床試驗在實施過程中，尤其是受試者發(fā)生SAE 相關費用的報銷上，部分占用了醫(yī)保基金；因醫(yī)療保險主管部門監(jiān)查力度的逐漸加大，各臨床試驗機構和申辦者也越來越重視此問題。有試驗機構已在合同中約定，受試者因方案規(guī)定的門診隨訪、住院隨訪產生的費用，及其他臨床試驗相關費用由申辦者承擔，不得使用醫(yī)保基金。

1.3 合同履行的期限與金額

合同要求規(guī)定明確的起止日期與合同總額，但臨床試驗中存在諸多不確定性，對于以上兩點大多無法準確約定。現(xiàn)階段開展的臨床試驗常用分層區(qū)組隨機，每個中心入組的例數(shù)不固定，還存在受試者中途脫落、計劃外訪視等意外情況。鑒于以上情況，臨床試驗合同的履行期限是預估的，各方對試驗的進度不作承諾。將能預估試驗總金額的寫入合同，不能預估的可按入組病例數(shù)或隨訪次數(shù)付費，最終以項目實際發(fā)生情況結算。

1.4 合同履行與付款

研究機構按合同約定按時、按質、按量地完成臨床試驗，申辦方或CRO 按合同付費。申辦方或CRO 在試驗開始前支付預付款，預付款作為臨床試驗的啟動資金，額度以能支持試驗前的準備工作和到下次付款前入組病例的費用為宜，后續(xù)按試驗進度付款，末次付款按實際發(fā)生金額在項目結題前支付。

1.5 文獻發(fā)表

合同應明確關于臨床試驗結果公開和發(fā)表的事宜，本著對臨床試驗科學、負責的態(tài)度，研究者應有權在不對申辦者專利保護等造成損害的情況下，發(fā)表或公開試驗陰性結果或陽性結果，但需征得申辦者書面同意。

1.6 試驗經費

臨床試驗合同必須覆蓋臨床試驗所有開支，含研究成本費、受試者營養(yǎng)/交通費補貼、研究者觀察費、管理費、稅費及各試驗機構要求合規(guī)的經費。臨床試驗所有經費應由研究機構財務統(tǒng)收統(tǒng)支，機構內任何部門和個人都不得直接接受試驗經費。

1.7 利益沖突

是指個人的利益與其職責間的沖突，即可能影響個人履行職責的經濟或其他利益［7］。研究機構所有試驗參與人員應嚴格遵守機構的利益沖突管理規(guī)定。

1.8 發(fā)明專利的歸屬

臨床試驗過程中的發(fā)明專利一般分為2 種情況：第一種情況，研究者的發(fā)明專利是基于申辦方提供的試驗資料，或與試驗藥物、化學類似物、相似作用機制的藥物相關，該類發(fā)明專利應歸申辦方所有。第二種情況，研究者不依賴于第一種情況，是在試驗過程中構思、實施或做出的其他可獲發(fā)明專利的歸研究機構或研究者所有，但可約定申辦方有獲得轉讓的優(yōu)先權。

1.9 爭議解決

合同當事人可參照《合同法》在臨床試驗合同中約定爭議解決的具體方式。

2 臨床試驗合同存在的常見問題

通過對本機構2014 年至2018 年簽署的742 份合同進行梳理（見圖1 和圖2），發(fā)現(xiàn)大部分合同定稿平均版次在2 ～3 版，反復溝通的合同主要存在以下問題。

圖1 2014 年至2018 年合同數(shù)量

責任主體不明確：申辦者、CRO、研究機構各方權利義務不明確，如在CRO 與研究機構簽署的合同中描述為申辦者承擔的責任，但申辦者并沒有在合同中簽字蓋章，申辦者對CRO 的委托書中也未包含此條款，一旦發(fā)生相關糾紛，研究機構有可能面臨獨自承擔責任的風險［8］。臨床試驗合同中有時會有一些關鍵條款描述不夠規(guī)范，如合同中約定“因此試驗藥物引起的受試者損害由申辦者承擔”［9］，這樣描述不夠準確。應約定“因試驗藥物/器械引起的不良事件或不良事件引起的醫(yī)療糾紛由申辦者承擔相應責任和經濟補償”［10］。

遺傳資源約定不完善：根據(jù)中國人類遺傳資源管理辦公室規(guī)定，臨床試驗如有外資公司參與，需按規(guī)定報遺傳辦審批，審批通過后才能開展臨床試驗。臨床試驗是由多方合作完成，不僅有申辦者、CRO、臨床研究管理組織（SMO）、研究機構，還有中心檢測實驗室、試驗用藥物生產企業(yè)等其他參與方，研究機構很難全面了解臨床試驗是否有外資公司參與。

探索性研究不合規(guī)：很多治療腫瘤疾病的臨床試驗可能會開展探索性研究，而申辦方擬訂的合同初稿很少會主動約定探索性研究條款。如探索性研究的標本采集和使用未能遵守相關規(guī)定，就會造成不合規(guī)。

經費計算錯誤：臨床試驗合同經費一般包含檢查費、受試者交通補償費、研究勞務費、管理費、稅費及研究機構規(guī)定的其他合規(guī)費用。經費計算看似簡單，但常會出現(xiàn)錯誤。如在多中心臨床試驗中，檢查費用收集人員未能準確收集本研究機構的各項檢查價格及其他收費標準，導致最終合同經費錯誤；或是合同預算人員粗心大意而出現(xiàn)計算錯誤，且未核對。

3 對策

3.1 明確受試者賠償責任

國內多中心臨床試驗投保率逐年增加，但還是低于國際機構［11］。因此合同中應根據(jù)《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）第43 條明確約定，申辦者為臨床試驗受試者提供保險，應承擔發(fā)生與試驗相關的損害或死亡受試者的治療費用并作相應經濟補償。由CRO 代表申辦者與機構簽署合同，賠償責任應由CRO 承擔，如CRO要求對受試者賠償免責，需申辦者另外出具書面受試者賠償承諾書。試驗機構要求申辦者購買保險的同時，申辦者也會在合同中要求試驗機構購買適當及足夠保險，保證受試者因醫(yī)療事故所致?lián)p傷時能獲得賠償。國內提供臨床試驗的保險公司有中國人民財產保險股份有限公司、中國平安財產保險股份有限公司、中國太平洋財產保險股份有限公司、安達保險有限公司等。

3.2 按遺傳辦要求開展研究

合同應規(guī)定，如本研究涉及遺傳資源申報，則本合同只有在獲得中國人類遺傳資源管理辦公室批準和各方承諾簽署后（以較遲者為準）生效。申辦者/CRO 承諾試驗收集的所有樣本、信息僅用于本臨床研究，各方應在符合國家法律法規(guī)與相關規(guī)定的范圍內及不違背生命倫理的前提下使用樣本及信息。

3.3 探索性研究需申報倫理并簽署合同

合同中約定的探索性研究內容、范圍需得到中國人類遺傳資源管理辦公室批準，且與本機構倫理委員會批準執(zhí)行的方案、知情同意書保持一致。雙方應對樣本及信息使用權限、保密性進行約定，確保在不違背生命倫理的前提下使用樣本。

3.4 公布辦事指南

各研究機構均有自身的管理制度和流程，若申辦者是第一次與該機構合作，常不清楚機構管理要求，就需要機構辦將本機構的要求告知申辦者。機構辦可將本中心的辦事流程、要求、分工在醫(yī)院官網、機構辦微信公眾號等公共平臺上公布，既可方便各方快速辦理事務，也避免機構辦重復回答問題，提高工作效率。申辦者作為臨床試驗的發(fā)起方，負責擬訂臨床試驗合同。試驗機構收到申辦者遞交的合同初稿，一般由機構辦公室組織相關人員商討并給出修改意見［12］。申辦者合同擬訂人員應充分了解合作機構規(guī)定、流程、收費標準，按雙方約定計費方式計算合同經費［13］。

3.5 與知情同意書保持一致

一些非注冊類臨床試驗中有時在知情同意書中告知受試者會有受試者損害賠償、免費檢查、交通費等權益，但在合同中卻無相關條款。遇到這種情況，研究機構應要求申辦者在合同中作出與知情同意書一致的承諾。

4 建議

4.1 規(guī)范合同審計流程

合同常規(guī)審查可先通過臨床試驗管理系統(tǒng)審查電子版，電子版通過后簽署紙質版合同。電子版合同審查流程：臨床監(jiān)查員（CRA）→主要研究者（PI）→機構辦合同專員→機構辦主任。電子版合同定稿后，申辦者或CRO 簽字蓋章后交由機構簽字蓋章，紙質版合同定稿。紙質版合同簽署流程：申辦方/CRO→PI→機構辦主任→審計處出具審計報告→分管院長→審計處加蓋合同專用章。除了常規(guī)審查流程，系統(tǒng)中設立了“合同審計專員”角色，讓審計部門提前介入，避免到紙質版合同簽署流程時被退回，縮短合同簽署周期。

4.2 把控合同審查細節(jié)

根據(jù)相關法律法規(guī)、醫(yī)院規(guī)章及機構合同審查標準操作規(guī)程（SOP）要求，制訂本機構的合同審查表單。機構辦將本機構常規(guī)要求發(fā)布到系統(tǒng)中，CRA 提交合同前必須逐條核對，盡量減少合同討論版次。機構辦合同專員依據(jù)合同審查表單對臨床試驗合同進行初審；機構辦主任依據(jù)合同審查表單、參考合同審查專員建議，給出“通過”或“退回重審”的審查結果；審計合同專員在電子版合同審查過程中不作為一個節(jié)點，但可隨時提出意見供各方參考。機構辦著重審查合同與試驗方案的一致性、受試者保護條款、試驗經費預算合理性，審計處著重審查合同簽署方資質、合同合法合規(guī)性［14］。

4.3 簽署框架合同

機構可與長期合作的申辦者簽署框架合同，框架合同中約定雙方責任義務、適用范圍和期限，具體項目根據(jù)方案任務簽署經費合同。根據(jù)整理5 年合同問題情況來看，雙方討論的焦點一般集中于責任義務條款，尤其是外資公司對于條款的變動需要較長的回復周期，框架合同的簽署可大幅縮短臨床試驗合同簽署周期，盡快啟動試驗。

4.4 建立合理的合同審查制度

隨著我國臨床試驗的蓬勃發(fā)展，大型三甲醫(yī)院臨床試驗機構承接的項目激增。如果每個項目合同都以會議形式審查，效率太低，甚至有時會使研究錯過最佳入組期，但由某一個部門決定臨床試驗合同又會存在合規(guī)問題。最好的方式是常規(guī)審查與會議審查相結合，在合規(guī)的前提下盡量縮短行政審批流程。常規(guī)審查，借助臨床試驗管理系統(tǒng)，讓申辦者、CRO、研究者、研究機構職能部門不受時空限制，更高效地討論合同事宜。會議審查，成立機構合同審查委員會，定期召開會議。將框架合同，條款爭議較大的合同，金額巨大的合同和其他情況特殊需要會議審查的合同提交合同審查委員會審查，形成最終決議。

4.5 數(shù)據(jù)共享

研究機構作為臨床試驗實際完成人，對于試驗產生的成果享有合法權益。申辦者利用研究機構轉讓的樣本及信息所獲得的數(shù)據(jù)和成果應與機構共享。申辦者有義務將所使用標本的質量情況及時反饋給機構，納入機構的質量控制范圍。