結核性腦膜炎相關腦血管病發病機制、診斷及治療研究進展

曹萱，李晉芳

重慶醫科大學第二附屬醫院，重慶 400010

結核是感染性疾病中病死率第一的疾病，根據世界衛生組織的報告，2018年全球大約有1000萬人患結核病，中國占其中的9%，在艾滋共病及多重耐藥結核的負擔均位于全球前5位[1]。雖然結核性腦膜炎僅占所有結核病例的1%，但相關的腦血管損害是結核性腦膜炎最為嚴重的并發癥，往往會帶來不可逆的腦組織損傷，給患者留下嚴重后遺癥[2]。腦血管病在結核性腦膜炎患者中發生率約6%-47%，大部分為腦梗死，約1%表現為腦出血、蛛網膜下腔出血，活檢證實的顱內血管病變高達80%[3]。在患病人群的分布上可覆蓋嬰幼兒、青年至老年患者，是結核高發地區青年卒中不可忽視的病因之一[4, 5]。近年來隨著分子生物學的發展及新的影像技術的運用，結核性腦膜炎相關腦血管損害的分子生物學發病機制、影像學上的血管病變形式以及以宿主導向為基礎的輔助皮質類固醇和阿司匹林治療等方面不斷有新的認識及發現，現就結核性腦膜炎相關腦血管病的發病機制、臨床表現、影像特點及治療等方面的研究進展情況綜述如下。

1 結核性腦膜炎相關腦血管病的發病機制

結核性腦膜炎的發病過程中，結核分支桿菌從原發感染灶播散至大腦，并且能夠穿越血腦屏障和血腦脊液屏障主要通過兩種方式：一種是通過各種毒力因子入侵和遷移至腦血管內皮細胞，另一種是被受感染的巨噬細胞和中性粒細胞攜帶進入中樞神經系統。這兩種途徑均會誘發一系列腦血管的病理改變和免疫反應。

1.1 病理機制 結核性腦膜炎引起的腦血管病理改變包括炎性浸潤、增生和壞死。血管炎性浸潤最初被認為是血液系統對結核桿菌侵入的直接反應，而Rich 和McCordock在1933年通過尸檢和動物實驗證實了這種炎癥通常由動脈外膜向內蔓延，認為血管炎由結核滲出物浸潤引起，血管受影響最嚴重的分支位于滲出物最多的大腦中動脈區和側裂池。炎癥最易累及血管外膜及內膜層，顯微鏡下血管外膜可見有大量滲出物、結核結節、干酪樣壞死甚至結核菌，嚴重病例中有部分表現為全動脈炎和動脈周圍炎[6]。增生多伴隨炎癥浸潤或在之后出現，目前認為是中膜平滑肌細胞增殖和遷移，以及細胞外基質蛋白修飾的結果，顯微鏡下見內膜的萎縮、外膜纖維化和血管內壁彈力纖維丟失、斷裂[7]。不斷的增生可能導致動脈粥樣硬化、血管狹窄甚至閉塞，是慢性結核性腦膜炎患者常見的重要血管并發癥。而結核性腦膜炎患者的血管壁壞死為纖維蛋白樣壞死，是一種非特異性的血管損傷，也常出現在惡性高血壓患者中，主要影響動脈的內膜和中膜，也可引起廣泛性全層的壞死[8]。這三種病理改變往往在結核性腦膜炎中共同作用，其出現頻率可以一定程度上反映疾病進程。隨著滲出物的增多，最初的浸潤性病變在2～3周后逐漸演變為增殖為主病變，形成增生性內膜炎。另外，血管痙攣也在結核性腦膜炎的患者中被觀察到，可能對介導缺血性腦損傷有重要作用[9]。

在結核性腦膜炎病程早期，腦梗死繼發于血管痙攣和血管炎，后期則是內膜增生的結果，而血栓形成的機制一直存在爭議。研究[7]發現，結核性腦膜炎患者尸檢中很少找到顱內動脈血栓，在與梗死灶相匹配的血管區域發現組織血栓更是非常罕見，另外一些研究者認為血栓形成在結核性腦膜炎中相當常見，通常與血管炎有關，但似乎更易形成靜脈血栓[10]。目前認為在血管痙攣、內膜增生或血栓形成的基礎上出現了血流動力學低灌注是結核性腦膜炎相關腦梗死的成因。而結核性腦膜炎相關出血性病變較少，目前的一些病例報告發現病理改變主要歸因于血管壁纖維蛋白樣壞死、血栓性靜脈炎以及較罕見的動脈瘤樣擴張、結核性動脈瘤破裂[11]。

1.2 分子生物學機制 免疫反應誘發的多種促炎(血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子α、白介素類)、抗炎細胞因子(轉化生長因子)的高表達可能在結核性腦膜炎發病中起重要作用，較旺盛的細胞因子反應提示結核性腦膜炎的不良預后[12]。目前已發現的多種復合物均與腦血管損害相關。

1.2.1 血管內皮生長因子(VEGF) VEGF是一種分子量約46kDa的同型二聚體糖蛋白，可增加血管通透性和誘導血管生成，與缺血、創傷、腫瘤和腦膜炎導致的腦水腫、血腦屏障破壞密切相關。血管內皮生長因子在結核性腦膜炎患者腦脊液中濃度高于其他類型腦膜炎，定位于微血管和血管周圍細胞中，但其水平與腦梗死關系尚不明確[13]。

1.2.2 腫瘤壞死因子α(TNF-α) TNF-α的產生可能誘導VEGF，其血管毒性作用歸因于促進血栓形成作用、腦血流量減少及一氧化氮和自由基的產生，結核性腦膜炎中沙利度胺治療的有益作用可能是由抑制TNF-a介導的[14]。

1.2.3 轉化生長因子β(TGF-β) TGF-β屬于調節細胞生長和分化的TGF-β超家族的一種，在中樞神經系統中由星形膠質細胞、神經元和小膠質細胞分泌，由于其免疫抑制和抗炎特性以及重塑細胞外基質的能力而具有神經保護作用。有研究提示結核性腦膜炎患者TGF-β水平較健康對照組明顯增高，并持續至3月后，這種升高與腦梗死密切相關，但TGF-β水平與臨床嚴重程度或腦卒中亞型的關聯仍不明確[15]。

1.2.4 白細胞介素(IL) IL作為人體內具有重要調節作用的細胞因子，在傳遞信息、激活與調節免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。在結核性腦膜炎的初期即有IL1-β、IL-6、IL-8和IL-10的表達，予以抗結核治療后其水平顯著下降，但與結核性腦膜炎的分期及其預后無關，其中IL6被認為是唯一的與結核性腦膜炎進展獨立相關的炎癥參數[16]。目前已證實結核性腦膜炎并發的腦梗死與腦脊液中和IL1-β、IL-4、 IL-8和IL-10的濃度增加有關[12]。

1.2.5 基質金屬蛋白酶-9(MMPs-9) MMPs-9是可降解細胞外基質的含鋅酶家族的一員，由TNF-α誘導巨噬細胞和單核細胞分泌。它定位于壞死的腦膜血管，也與結核性腦膜炎中血腦屏障的破裂有關。目前研究發現腦脊液MMP-9濃度升高與結核性腦膜炎局灶性神經功能缺損和死亡有關，其濃度也與腦脊液乳酸水平相關，可能反映結核性腦膜炎的血管受累和腦缺血情況[17]。

1.2.6 凝血相關因子 結核性腦膜炎患者呈高凝狀態，機體內存在抗凝劑減少(蛋白質S)和凝血因子(Ⅷ因子)的增加，纖溶酶原激活物抑制劑-1和正常組織纖溶酶原激活物的升高表明纖溶困難，在三期患者中較二期更明顯，凝血、抗血栓、纖溶、血小板和血管內皮功能的這些變化可能導致血栓形成和腦梗死風險增加[18]。

2 結核性腦膜炎相關腦血管病的診斷

2.1 臨床癥狀 結核性腦膜炎缺乏特異性臨床表現，一篇納入了32項臨床研究，共計5023例結核性腦膜炎患者的薈萃分析提示結核性腦膜炎最常見的癥狀是發熱(86.3%)和頭痛(78.8%)，其次為意識改變(60.8%)和嘔吐(59.0%)，最常見的體征是頸阻(71.5%)，其次是顱神經麻痹(28.2%)和肢體無力(23.1%)[19]。在伴發缺血性卒中患者中，最常見的局灶性神經功能缺損為單癱和偏癱，其次為感覺障礙和失語、顱神經麻痹、不同程度的意識障礙、癲癇，共濟失調、視野缺損、飲水嗆咳等后循環梗死表現相對較少[20, 21]。另外一些病例系列中提及不自主運動、下丘腦功能障礙[6]。

血管炎引起的結核性腦膜炎患者的局灶性神經功能缺損通常呈隱匿性發展，短暫性腦缺血發作、可逆性缺血性神經功能缺損以及典型的動脈粥樣硬化血栓形成引起的急進性的腦卒中在結核性腦膜炎患者中很少見。腦卒中發生與結核性腦膜炎持續時間密切相關，一般腦血管病出現局灶神經功能缺損的表現多于起病7～14天以后，更常發生在病程較長的患者中[22]。臨床表現的類型可反映結核性腦膜炎的持續時間，早期常見小血管閉塞引起的單癱，雙側大腦中動脈或大腦前動脈區域梗死引起的四肢癱是晚期疾病的特征，而偏癱既可以出現在起病時也可以出現在后期。即使開始抗結核治療的數周內，腦梗死仍繼續發展，不僅發生在抗結核治療早期，而且在治療后期也有報道[23]。與未治療的患者相比，接受抗結核治療的患者腦梗死的比例增加可能是由于生命和疾病病程的延長。

出血性卒中如腦出血及蛛網膜下腔出血在結核性腦膜炎中較少見，根據不同病例報告提示最常見的臨床表現為頭痛、嘔吐、發熱、惡心、意識障礙、抽搐、腦膜刺激征等[24]。

2.2 影像學診斷 腦血管造影是最早發現結核性腦膜炎相關腦血管損害的影像學檢查，但由于其有創性在臨床應用中受到限制。計算機斷層掃描(Computed Tomography，CT)和磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技術的出現幫助臨床醫生更直觀地看到結核性腦膜炎相關腦血管病的顱內病灶表現。近年來一些顯示血管狹窄或腦灌注受損的新的成像方式包括高分辨率血管壁磁共振成像(High-Resolution Vessel Wall Imaging，HR-VWI)、經顱多普勒超聲(Transcranial Doppler，TCD)和單光子發射計算體層攝影(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)。下面總結了結核性腦膜炎相關腦血管病的影像學特征及不同影像技術的診斷價值。

2.2.1 腦血管造影特征 目前造影技術主要包括數字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)、CT血管造影(CT angiography，CTA)、磁共振血管成像(MR angiography，MRA)。腦血管造影的典型表現是頸內動脈床突上段、大腦前及大腦中動脈近端明顯的節段性狹窄和不規則的串珠狀外觀[21]。Lehrer早在1966年曾提出結核性腦膜炎患者腦血管造影的經典三聯征：①頸內動脈的床突上段狹窄；②廣泛擴張的胼胝體周圍動脈或連接丘腦紋狀體的靜脈的向外彎曲；③大腦中動脈循環延遲，缺乏側支循環和早期引流靜脈。這些征象通常提示腦室擴張，結核性動脈炎所致頸動脈和大腦中脈的收縮。但這種表現并非出現在全部結核性腦膜炎患者中，在一項結核性腦膜炎血管造影的前瞻性研究中，57%的患者血管造影正常，29%的患者提示腦積水伴造影劑通過時間延遲，只有14%的患者有頸內動脈床突上段狹窄[7]。CTA的研究提示，70.20%的結核性腦膜炎患者存在顱內動脈狹窄和閉塞，主要累及前循環，27%累及后循環，在后循環中腦后動脈最常受累[21]。而MRA異常發生在42.3%～50.7%的結核性腦膜炎患者中，與腦梗死的出現相關，最常見的MRA異常部位是大腦中動脈，其次是大腦后動脈、頸內動脈、大腦前動脈和基底動脈，約1/4的患者前循環和后循環均出現MRA異常[25]。但這些血管造影的表現并非結核性腦膜炎的獨有特征，也存在于蛛網膜下腔出血、高血壓合并動脈粥樣硬化、化膿性腦膜炎和真菌性腦膜炎的患者中。既往關于結核病相關的顱內靜脈造影研究相對較少，近年來隨著磁共振靜脈成像技術(MR venography，MRV)的應用，結核性腦膜炎患者靜脈系統病變被逐漸關注。Kalita的一項小規模研究[26]在MRV上未發現任何結核性腦膜炎患者靜脈血栓形成的證據，而Bansod等[27]對107例結核性腦膜炎患者進行的一項前瞻性觀察研究發現，約11%的結核性腦膜炎患者MRV提示靜脈竇血栓形成，上矢狀竇最易受累，但這種異常與不良預后無關。兩者均發現了超過50%的結核性腦膜炎患者伴有靜脈竇的正常解剖學變異，特別是橫竇發育不良。

2.2.2 腦CT和MRI影像特征 頭部CT提示10%～36%患者發生腦梗死，主要發生在結核性腦膜炎三期的患者中[21]。不同于動脈粥樣硬化性腦梗死，結核性腦膜炎患者腦梗死病灶多呈雙側對稱分布或累及多血管區域，最常見的部位在基底節區。Hsieh等[28]比較了14例結核性腦膜炎患者及173例非炎性缺血性腦卒中患者的頭部CT，將內側紋狀體、丘腦管狀動脈和丘腦穿孔狀動脈供應的區域定義為“結核區”，包括尾狀核頭部、丘腦前部、內囊的前肢和膝部；而由外側豆紋動脈、脈絡膜前動脈和丘腦膝狀體動脈供應的區域為“缺血區”，也就是內囊的豆狀核、后外側丘腦和內囊后肢，他們發現結核性腦膜炎患者75%腦梗死發生在 “結核區”，只有 11% 發生在“缺血區”。這一分區模式至今仍被用于結核性腦膜炎患者影像學評價中。MRI在顯示急性腦梗死方面優于CT，尤其是彌散加權成像(Diffusion Weighted Imaging，DWI)對早期腦缺血病變有高度敏感性。MRI提示37%～67%的結核性腦膜炎患者出現了腦梗死，最常見的部位在基底節區及丘腦，也發生在大腦皮層、皮質下白質、腦干和小腦。腦梗死在結核性腦膜炎主要涉及穿支和末端皮質分支動脈，特別是外側豆紋動脈、內側豆紋動脈和腦后動脈穿支，認為血管供應的分類是比“結核區”和“缺血區”的分類更準確[28]。一項關于90例結核性腦膜炎血管并發癥的研究[29]發現腦梗死主要發生在“缺血區”，均累及穿支和末端皮質分支動脈。未來可能需要更大樣本量進行腦梗死區域分布的評價。

2.2.3 高分辨率血管壁磁共振成像(HR-VWI)特征 HR-VWI近年來在腦血管疾病中被廣泛應用，它可以獲取顱內動脈的高分辨率圖像，測量動脈壁的厚度和動脈管腔的面積，并可以觀察動脈壁病變的形態。一項27例結核性腦膜炎患者HR-VWI的研究發現結核性腦膜炎患者動脈主干的典型損傷包括多發結節或顆粒狀病灶及相關血管壁增厚，病灶在T1和T2上均出現高信號伴顯著強化。所有患者均觀察到顱內動脈管壁增強，部分可見管腔狹窄、管周滲出物，最易累及頸內動脈顱內段、大腦后動脈及大腦中動脈[30]。這一技術的運用可以大大提高對結核性腦膜炎患者顱內動脈損傷的識別。

2.2.4 經顱多普勒超聲(TCD)特征 TCD可以提供顱內血流速度的準確信息，并確定顱內狹窄區域，是一種非侵入性且經濟的檢查。結核性腦膜炎患者的TCD檢查提示可在疾病早期即發現部分患者大腦中動脈局部流速升高，且這種血流動力學改變可持續數周。根據TCD腦血管病變的標準，80%的結核性腦膜炎患者在CTA或MRA上也發現了對應的血管狹窄[31]。TCD不僅可作為結核性腦膜炎相關血管病變的診斷工具，也可以輔助制定治療決策及隨訪病情轉歸。

2.2.5 單光子發射計算體層攝影(SPECT)特征 SPECT可用于評價患者局部腦血流灌注情況。Misra等[32]的一項研究對17例結核性腦膜炎患者的SPECT和CT掃描進行了比較，SPECT上除2例患者外，所有患者均出現異常，主要表現為基底節低灌注及皮質低灌注，而CT僅發現6例基底節區腦梗死，提示SPECT對于評估結核性腦膜炎早期腦缺血有一定意義。

3 結核性腦膜炎相關腦血管病的治療方法

目前結核性腦膜炎相關的腦卒中沒有既定的預防或治療方法，抗結核化療和皮質類固醇輔助治療似乎在阻止腦血管并發癥的進展方面相對無效[2]。盡管輔助性皮質類固醇治療已被證實可以減少結核性腦膜炎的死亡和殘疾約30%，但皮質類固醇并不能預防中風，不能明顯影響影像學上出現新發梗死的數量及患者后遺癥的發生[33]。人們發現LTA4H基因型可以調控斑馬魚及人類對結核桿菌的易感性，它編碼的白三烯A4水解酶維持著促炎和抗炎的類花生酸類物質的平衡，針對患者LTA4H基因型的宿主定向治療可能抵消炎癥的有害影響[34]。而以宿主為導向的輔助抗炎皮質類固醇治療已被證明可以降低結核性腦膜炎的死亡率，但幸存者的殘疾程度并沒有降低[35]。阿司匹林具有抗血小板、抗聚集、抗炎和抗氧化作用，臨床上小劑量阿司匹林(每日75～150 mg)被廣泛用于預防缺血性腦血管病，而大劑量阿司匹林(每日最多4克)用于治療某些炎癥性疾病。在對斑馬魚的研究中，阿司匹林治療高炎癥LTA4H表型的結核模型顯示，促炎二十烷類化合物和TNFα的表達減少，炎癥反應降低[36]。而近年的一項阿司匹林治療結核性腦膜炎的二期隨機對照研究發現，在92名顱內結核桿菌陽性的患者中，高劑量阿司匹林組(1 000 mg/天)只有10.7%的患者死亡或中風，低劑量的阿司匹林組(81 mg/d)該比例為14.8%，而安慰劑組為34%，同時高劑量阿司匹林治療組的患者腦脊液中促凝物血栓素A2濃度更低，而且有更多的抗炎分子[36]。這些都提示阿司匹林在預防結核性腦膜炎相關中風和調節宿主免疫應答方面有潛在的益處，需要在大型的三期臨床試驗中進一步明確。而對于結核性腦膜炎中的出血性卒中，目前病例報告及小樣本量的病例研究提示病情穩定患者仍以抗結核治療及腦出血治療并重為主，部分危及生命的出血需外科手術干預[11, 24]。

綜上所述，結核性腦膜炎相關腦血管病是結核患者重要的并發癥，與患者預后不良密切相關。VEGF、TNF-α、TGF-β、IL、MMPs-9及凝血相關因子等在結核性腦膜炎相關腦血管病血管損傷中發揮重要作用。HR-MRI、SPECT等新的成像技術可以讓我們更直觀地評價血管結構及功能變化。以宿主為導向的治療原則將引領個體化的臨床治療，未來可能需要更大樣本量進一步研究。