早發型、遲發型單胎胎兒生長受限的病因及妊娠結局比較

肖苑玲，潘石蕾，蔡蔚，李欣然

南方醫科大學珠江醫院，廣州 510282

胎兒生長受限(FGR)是指估測的胎兒體重小于同孕齡第10百分位的小于孕齡兒(SGA)，嚴重的FGR是指胎兒體重小于同孕齡第3百分位[1]。按FGR發生的孕周又可分為早發型FGR(<32周)和晚發型FGR(≥32周)[2]。FGR是一種嚴重的妊娠并發癥，可能對胎兒的正常生長發育造成不良影響，甚至導致胎死宮內。FGR的病因目前尚不明確，涉及母體、胎兒、胎盤、臍帶等方面，研究[3]發現，與正常發育胎兒比較，FGR胎兒出生后發生糖耐量異常以及心血管疾病等的風險更高，甚至可能造成胎兒腦損傷，嚴重影響患兒的智力發育[3]。目前關于早發型與遲發型單胎FGR的病因及妊娠結局對比相關報道較少。為此，我們回顧性分析了112例單胎FGR的臨床資料，比較早發型與遲發型FGR的病因及妊娠結局。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年2月～2019年9月間因單胎FGR在我科住院的112例孕婦，FGR的診斷主要是依靠超聲測量胎兒各徑線，結合腹部觸診及測量宮高、腹圍共同評估，診斷符合第9版婦產科學的FGR診斷標準。112例最終確診為早發型FGR 40例，遲發型FGR 72例。排除標準：合并重度子癇前期需醫源性引產或早產分娩者；雙胎及多胎妊娠者。早發型FGR組孕婦的年齡為19～43(31.03±4.93)歲；發現FGR孕周為21+3周～31+4周，平均(190.28±22.76)天；初產婦19例、經產婦21例；年齡≥35歲者7例，<35歲者33例；其中16例存在不良孕產史(自然流產、早產、宮內死胎、足月低出生體重兒分娩史)。晚發型FGR組孕婦的年齡為17～42(29.40±5.00)歲，發現FGR孕周為32+1周～37+3周，平均(243.72±11.67)天；初產婦、經產婦分別為47、25例；年齡≥35歲、<35歲者分別為13、59例；17例存在不良孕產史(自然流產、早產、新生兒死亡、足月低出生體重兒分娩史)。兩組孕婦年齡、存在不良孕產史及初產婦、經產婦比例差異等資料具有可比性。112例孕婦住院期間均采用靜脈滴注肝素鈉(肝素鈉0.625WU+0.9%Nacl 250 mL)、口服氨基酸膠囊治療。對嚴重的FGR持續住院至分娩，其余治療一定時間后(1～2周)出院門診繼續皮下注射低分子肝素治療。

1.2 觀察指標及方法 ①妊娠并發癥、合并癥 觀察兩組妊娠并發癥及合并癥(感染、自身免疫性、內分泌異常等相關疾病)發生情況。②胎兒染色體檢查 早發型FGR，經介入性產前診斷(染色體核型+CMA或CNV)排除胎兒染色體異常，如孕婦及家屬拒絕行介入性產前診斷或病情不允許行介入性產前診斷，在知情同意的基礎上行無創產前篩查(NIPT)。部分晚發型FGR孕婦，孕中期因其他產前診斷指征行胎兒染色體檢查(染色體核型+CMA)或NIPT篩查。③超聲檢查 住院治療1周后復查超聲測量羊水量及臍動脈、大腦中動脈血流情況 后續再每2～3周復查一次超聲，嚴重的FGR每1～2周復查一次超聲。④分娩孕周及分娩方式 記錄兩組分娩孕周及分娩方式。⑤胎盤病理檢查 兩組胎兒出生后均做胎盤病理檢查。⑥新生兒出生體重。⑦產后2 h出血量 記錄兩組產婦產后2 h出血量。

2 結果

早發組中有20例(50.00%)存在妊娠合并癥、并發癥，包括：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、干燥綜合征、抗磷脂綜合征、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進等。晚發組中有37例(51.39%)，包括：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、甲狀腺功能低下、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、血小板減少癥、中央型前置胎盤等。兩組妊娠并發癥、合并癥發生情況間差異無統計學意義(P=0.888)。

早發組中有27例行羊水胎兒染色體檢查，其中1例提示胎兒21-三體；12例行NIPT檢查未見異常；5例胎兒存在臍血流和(或)大腦中動脈血流異常(12.50%)，其中超聲提示臍動脈舒張期血流反向3例(1例合并大腦中動脈舒張期血流缺失，1例合并大腦中動脈S/D比值、PI明顯降低)，臍動脈S/D比值升高1例，大腦中動脈PSV升高1例；超聲提示羊水過少4例(10%)；8例抗核抗體陽性,1例抗β2糖蛋白抗體陽性；10例產后胎盤病理檢查存在急(慢)性胎膜炎、胎盤梗死等異常(25.00%)。晚發組7例行羊水胎兒染色體檢查(核型+CMA或CNV)未見異常；14例行NIPT檢查未見異常；51例僅行唐氏篩查提示低風險；11例出現臍動脈S/D比值升高或同時合并大腦中動脈S/D比值、PI降低(15.28%)；超聲提示羊水過少1例(1.39%)；9例抗核抗體陽性,其中1例同時合并抗SM、SSA抗體陽性(12.50%)；26例產后胎盤病理檢查存在急(慢)性胎膜炎、胎盤梗死等異常(36.11%)。兩組臍血流和(或)大腦中動脈血流異常、胎盤病理異常發生情況間差異無統計學意義(P均>0.05)。

早發組中剖腹分娩15例、經陰道分娩活產兒21例；2例均于孕30+周因臍動脈舒張期血流反向，家屬放棄行引產術，1例孕29+周因胎死宮內行引產術，1例因胎兒21三體引產；產后出血1例(2.56%)，40例產婦產后2 h平均出血量為(191.25±132.61)mL。晚發組中剖腹分娩28例(38.89%)、經陰道分娩活產兒44例；無因胎死宮內及其他原因引產者,無1例產婦發生產后出血。72例產婦產后2 h平均出血量為(160.00±65.56)mL。兩組剖宮產率及產后2 h出血量比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

早發組分娩活產兒36例(90.00%)，其中2例新生兒輕度窒息(5.56%)，分娩孕周(267.11±14.78)天，其中31例足月妊娠分娩(86.11%)，5例早產。足月妊娠分娩新生兒中出生體重≥2 500 g有17例(54.84%，17/31)。晚發組分娩活產兒72例(100.00%)，其中2例新生兒輕度窒息(2.78%)，分娩孕周(270.39±8.71)天，其中66例足月妊娠分娩(90.27%)，7例早產。足月妊娠分娩新生兒中出生體重≥2 500 g有34例(51.52%，34/66)。與早發組比較，晚發組平均分娩孕周晚(P<0.05)。

3 討論

FGR病因復雜，受多方面因素影響，主要包括母體因素、胎兒因素及胎盤、臍帶因素，且各種因素常同時存在。母體的各種妊娠并發癥、合并癥均有可能導致FGR。妊娠期高血壓疾病，尤其是重度子癇前期可使FGR的發生率大大增加，據相關研究結果顯示，子癇前期患者中合并FGR占21.7%～61.9%[4]；妊娠期內分泌疾病(如妊娠期糖尿病、甲狀腺功能減退癥等)、自身免疫性疾病 (如系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等)等均可增加FGR發生的風險[5]。本研究發現，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并免疫系統異常(系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等)、妊娠合并甲狀腺功能異常尤其是甲狀腺功能低下，均可能為早發型FGR及遲發型FGR主要的病因，但兩組比較，有妊娠合并癥、并發癥的總例數差異無統計學意義。兩組均有多例檢查僅提示抗核抗體指標陽性，提示隱匿性的免疫功能異常，亦有可能導致胎兒生長受限，我們應進一步地排查和對癥治療，尤其是有不良孕產史但原因未明者。多項研究證實，染色體畸變與妊娠早期發生的FGR密切相關[6]，有研究發現有14.7%致病性變異可能與早發型FGR相關，包括一些常見的染色體三體及微缺失綜合征[7]，本研究發現有1例早發型FGR胎兒為21-三體，提示我們，對于FGR，尤其是早發型FGR，應盡可能地排除胎兒染色體異常，包括微缺失、微重復綜合征。FGR胎兒常出現臍血流或者大腦中動脈血流異常、羊水過少，本研究早發組和晚發組比較，雖然有臍血流和(或)大腦中動脈血流異常、羊水過少的總人數差異均無統計學意義，但早發型FGR更容易出現嚴重的臍血流異常(臍動脈舒張期血流缺失或倒置)，導致胎兒丟失率(胎死宮內、醫源性引產等)增高。提示我們，對于早發型FGR，更應密切監測胎兒生長及胎兒血流、羊水等情況，避免胎死宮內。早發組及遲發組均有大于25%的產婦產后胎盤病理有異常，主要表現為急(慢)性胎膜炎癥和局灶性胎盤梗死。提示我們，雖然發生FGR孕婦抽血查感染指標常無異常，但是否存在一些隱匿性的宮內感染從而導致FGR，尚需進一步研究。而究竟是胎盤梗死引起臍血流異常，從而導致FGR(胎盤源性疾病)，還是引起FGR的病因在導致胎兒生長受限的同時導致胎盤梗死，亦需進一步研究。

本研究雖兩組FGR的剖宮產率均明顯高于本院平均剖宮產率，可能跟FGR組試產過程中相對容易出現胎兒窘迫及我們適當放寬剖宮產指征有關，但兩組的剖宮產率均小于40%，而新生兒窒息率均未高于本院平均新生兒窒息率，因此，如無明確的剖宮產指征，對于FGR胎兒，仍可經陰道試產，減少剖宮產率，但試產過程中需密切監測胎心情況。本研究早發組及遲發組絕大部分均足月妊娠分娩(>85%)，且平均分娩孕周大于38周，故在充分評估胎兒宮內安危的前提下，FGR胎兒仍可盡量延長孕周至足月妊娠甚至孕38周后，從而盡量避免醫源性早產，減少新生兒并發癥。

本研究在住院期間主要使用靜滴肝素鈉治療FGR，出院后門診采用皮下注射低分子肝素繼續治療，定期監測凝血功能及血常規、肝腎功能、電解質均未出現異常，僅早發組出現1例產后出血，因此，孕期使用肝素鈉及低分子肝素是安全的。在使用肝素治療的同時，予額外口服氨基酸治療。氨基酸是胎兒蛋白質合成的主要來源，是胎兒生長發育的物質基礎，其以主動運輸方式通過胎盤，故給母體補充氨基酸，尤其是賴氨酸，可改善胎兒宮內生長發育狀況[8]。

綜上所述，早發型FGR和晚發型FGR孕婦均常常有不良孕產史病史，常合并有感染性、免疫系統、內分泌系統疾病等妊娠并發癥及合并癥，超聲檢查常提示羊水過少及臍血流和(或)大腦中動脈血流異常。故我們需對發生FGR的孕婦進行全面的檢查，盡可能明確病因，以指導治療。我們的研究發現，早發型FGR胎兒更容易出現嚴重的臍血流異常，導致胎兒丟失，因此，對早發型FGR，我們需更嚴密監測胎兒發育及安危情況。胎兒染色體異常是FGR發生的其中一個原因，對于FGR的孕婦尤其是早發型FGR應盡可能地完善產前診斷，排除胎兒染色體異常。在充分評估胎兒宮內安危的前提下，FGR胎兒仍可盡量延長孕周至足月妊娠后。如無明確的剖宮產指征，分娩方式可盡量選擇經陰道分娩，但分娩過程中需嚴密監測胎心情況。