術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者根治性切除術(shù)后近期效果預(yù)測價(jià)值＊

曾三平，曾志峰

（江西省新余市人民醫(yī)院肝膽外科，新余 338000）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌 （hepato cellular carcinoma，HCC）是臨床上常會(huì)的惡性腫瘤之一,發(fā)病率較高，在所有腫瘤中位居第五位，病死率占第三位，嚴(yán)重危及患者的身體健康及生命安全[1]。目前,根治性切除術(shù)仍然是治療HCC 的主要手段，但由于患者自身異質(zhì)性較大, 即使均接受根治性切除術(shù)治療,其療效也迥然相異，因此及早評估HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果,對患者后續(xù)治療方案選擇及治療效果尤為關(guān)鍵[2]。 近年來許多研究表明，系統(tǒng)炎癥反應(yīng)在HCC 發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[3-5]。 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值 （neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）作為炎性反應(yīng)指標(biāo)，與多種實(shí)體瘤的預(yù)后相關(guān)，逐漸成為預(yù)測腫瘤預(yù)后的指標(biāo)[6]。 但目前關(guān)于NLR 在HCC 患者根治性切除術(shù)后近期預(yù)后效果的研究報(bào)道甚少。因此,本研究回顧性分析85 例根治性切除HCC 患者的臨床資料,探討NLR 對HCC患者術(shù)后近期預(yù)后效果的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017 年 4 月-2019 年 10 月于我院行肝細(xì)胞癌根治性切除術(shù)的85 例HCC 患者作為研究對象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)影像學(xué)、病理組織學(xué)檢查符合HCC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵具有手術(shù)指征，均行根治性切除術(shù)治療；⑶血常規(guī)及血生化指標(biāo)符合手術(shù)要求；⑷預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；⑸簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他癌癥者；⑵合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑶合并血糖系統(tǒng)疾病者；⑷合并感染性疾病者；⑸合并心、肝、腎功能不全者；⑹術(shù)前性TACE或復(fù)發(fā)后行TACE 治療者；⑺姑息性手術(shù)切除或術(shù)后全身化療、免疫治療者；⑻臨床資料不全者。

1.2 觀察指標(biāo) 采集研究對象術(shù)前1 周空腹外周血3ml,采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢查,計(jì)算 NLR 值 85 例 HCC 患者術(shù)前 1 周 NLR 平均值為（2.17±1.05），根據(jù)王小蘭等研究將 NLR 最佳臨界值設(shè)置為2.60[8],根據(jù)患者術(shù)前1 周外周血NLR水平分為高 NLR 組（NLR≥2.60，n=36）與低 NLR組（NLR＜2.60，n=49）。 采集并記錄研究對象的臨床資料，包括年齡、性別、TNM 分期、分化程度、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、腫瘤周圍血管侵犯、術(shù)前NLR 值等。

1.3 近期預(yù)后 近期預(yù)后效果根據(jù)患者術(shù)后4 周的肝功能指標(biāo)進(jìn)行評估，采集研究對象術(shù)后4 周空腹外周血3ml 置于抗凝管，經(jīng)3000r/min 離心機(jī)旋轉(zhuǎn)10min 后分離上層血清， 使用日立7600 全自動(dòng)生化分析儀檢測血清總膽汁酸(TBA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，所有試劑、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品均為原廠配套。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用X-tile 軟件評估最佳臨界值，采用SPSS25.0 計(jì)算數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用“%”表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級資料采用例數(shù)表示，組間比較行秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用()表示，組間比較行t 檢驗(yàn)， 單因素分析采用Log-rank 法檢驗(yàn)，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理資料比較 兩組患者的腫瘤包膜、TNM 分期、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、腫瘤周圍血管侵犯、分化程度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較(%)

2.2 兩組患者近期預(yù)后效果比較 低NLR 組患者的血清 TBA、ALT、AST 水平顯著低于 NLR 組 （P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者近期預(yù)后比較（）

表2 兩組患者近期預(yù)后比較（）

組別 TBA（umol/L） ALT（U/L） AST（U/L）高 NLR 組（NLR≥2.60）低 NLR 組（NLR＜2.60）t P 47.72±9.76 33.14±7.15 8.690 0.000 93.63±16.94 74.43±9.57 7.116 0.000 107.64±18.27 89.78±11.79 5.923 0.000

2.3 影響HCC 患者根治性切除術(shù)近期預(yù)后效果的單因素及多因素分析 Log-rank 分析顯示：腫瘤包膜、TNM 分期、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、腫瘤周圍血管侵犯、術(shù)前NLR 是影響HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果的危險(xiǎn)因素（均 P＜0.05）。 Cox 回歸分析顯示：術(shù)前NLR≥2.60、腫瘤直徑≥10mm、TNM 分期III-IV期是影響HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 見表3。

3 討論

外科根治性切除術(shù)作為臨床治療HCC 的首選方式， 是通過擴(kuò)大切除肝臟病變區(qū)域以控制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，但由于HCC 惡性程度高，且腫瘤存在異質(zhì)性，不同患者即使接受同一種手術(shù)治療，但反應(yīng)也存在較多差別[9,10]。 因此，積極尋找HCC 患者根治性切除術(shù)后近期預(yù)后效果的指標(biāo)， 成為近年來學(xué)者亟待解決的重要問題。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 炎癥反應(yīng)在惡性腫瘤發(fā)生或促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展中扮演著重要角色[1,2,4]。 腫瘤生長或侵襲導(dǎo)致組織發(fā)生炎癥，激發(fā)炎癥反應(yīng)，釋放腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白介素 1（IL-1）、白介素6（IL-6）等炎性因子，通過全身效應(yīng)上調(diào)炎性過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成，破壞宿主免疫反應(yīng)， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對正常組織器官侵襲[11]。中性粒細(xì)胞是機(jī)體免疫抑制細(xì)胞， 也是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，可抑制活化的淋巴細(xì)胞，通過司法各類趨化因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移；淋巴細(xì)胞決定機(jī)體對惡性腫瘤的免疫反應(yīng),在宿主免疫監(jiān)視中具有重要作用，可抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移[12]。NLR 是反映機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)與促腫瘤炎癥反應(yīng)自己平衡狀態(tài)的炎癥指標(biāo)， 與多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后相關(guān)， 若NLR 升高則說明中性粒細(xì)胞增多以及淋巴細(xì)胞減少，提示機(jī)體腫瘤免疫微環(huán)境改變，抗腫瘤免疫反應(yīng)降低，腫瘤負(fù)荷增加，惡性腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加[2,13]。

本研究中，以NLR=2.60 為界，比較低NLR 組與高NLR 組根治性切除術(shù)近期預(yù)后效果的差異，結(jié)果表明低 NLR 組患者的血清 TBA、ALT、AST 水平顯著低于 NLR 組（P＜0.05）,提示 NLR 與 HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果密切相關(guān)，NLR 越低則患者的術(shù)后肝功能越佳。 Log-rank 分析顯示： 腫瘤包膜、TNM 分期、腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前NLR 是影響HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果的危險(xiǎn)因素 （均 P＜0.05）；Cox 回歸分析顯示： 術(shù)前NLR≥2.60、腫瘤直徑≥10mm、TNM 分期 III-IV 期是影響HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均 P＜0.05）；結(jié)果提示術(shù)前 NLR≥2.60 是 HCC患者術(shù)后近期預(yù)后效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 符合既往研究結(jié)果； 究其原因在于NLR 值升高反映機(jī)體中性粒細(xì)胞增加及淋巴細(xì)胞減少， 導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VECF）增加，加速血管快速生成，毒性息增加， 細(xì)胞活性素減少， 機(jī)體抗腫瘤免疫能力降低，為腫瘤發(fā)展提供良好的微循環(huán)，促進(jìn)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致HCC 患者術(shù)后近期預(yù)后效果不佳。

表3 影響HCC 患者根治性切除術(shù)近期預(yù)后效果的多因素分析

綜上所述，術(shù)前NLR≥2.60 是影響HCC 患者根治性切除術(shù)近期預(yù)后效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為評估HCC 患者術(shù)后療效的新指標(biāo)， 幫助臨床醫(yī)師制定有效的HCC 患者術(shù)后綜合治療方案，有利于改善HCC 患者預(yù)后，且NLR 可從常規(guī)檢查結(jié)果中獲取，具有簡單、便捷、快速、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，可節(jié)約醫(yī)療成本。