鄰苯二甲酸酯健康影響流行病學研究進展

趙巖 薛麗君 黃婧 郭新彪

鄰苯二甲酸酯(phthalate esters,PAEs)是一種常見的半揮發性有機物(semi-volatile organic compounds,SVOCs),也是典型的環境內分泌干擾物。PAEs在住宅、宿舍、商場等室內環境及食品、飲料等日常用品中普遍存在[1],此外,在人體尿液、血液、汗液等樣本中也均有其代謝物檢出[2,3]。PAEs的健康危害受到了國內外研究者日益廣泛的關注,本文將針對相關的流行病學研究進展進行綜述。

1 鄰苯二甲酸酯概述

PAEs是一系列人工合成的鄰苯二甲酸形成的酯類物質統稱。通常為具有芳香氣味、無色透明的油狀液體。主要用作塑料的增塑劑,在聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)加工中起到關鍵作用,也在食品包裝材料、個人護理用品、辦公學習用品中大量應用[4]。PAEs具有半揮發特性,其中小分子量的PAEs如鄰苯二甲酸二乙酯(diehtyl phthalate,DEP)等沸點低而揮發性高,常以氣相形式存在。隨著分子量的增加,PAEs的揮發性降低,吸附性增強,大分子量的PAEs如鄰苯二甲酸(2-乙基己基)酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]等在室內空氣中常以顆粒相形式存在[5]。此外 PAEs在室內灰塵及材料表面也有吸附[5]。室內環境中的PAEs可以通過呼吸、皮膚及口入等途徑進入人體,對人體產生健康危害[6]。

2 鄰苯二甲酸酯健康危害

研究表明PAEs具有遺傳毒性、生殖發育毒性、神經毒性、免疫毒性[7]。此外,PAEs還可影響人體的呼吸系統功能、生殖發育功能、甲狀腺功能,同時干擾人體正常糖脂代謝。孕期PAEs暴露還可能對后代健康造成不利影響,造成嚴重的后果。

2.1 鄰苯二甲酸酯與過敏性疾病 流行病學和毒理學研究表明,PAEs暴露可導致包括哮喘在內的人體過敏性疾病的發生,其中流行病學研究的重點在探討人體PAEs內暴露生物標志物或PAEs外暴露水平,與兒童哮喘及其他過敏性疾病之間的關聯。

2.1.1 鄰苯二甲酸酯與兒童哮喘：Shu等[7]通過對瑞典3 228名兒童10年的隨訪,發現臥室中使用PVC地板的兒童其哮喘的風險比未使用PVC地板的兒童高。而父母臥室中使用PVC地板的兒童,患病風險也高于父母臥室中未使用PVC地板的兒童。這一研究結果表明孕期PAEs暴露可能在兒童哮喘發病過程中起到關鍵作用。Whyatt等[8]則分析了孕期母親尿液中4種典型PAEs代謝物濃度與兒童哮喘發病的關聯,結果發現鄰苯二甲酸丁基芐酯(butyl benzyl phthalate,BBzP)與鄰苯二甲酸二丁酯(di-n-butyl phthalate,DnBP)代謝物濃度除與哮喘癥狀相關外,也與哮喘發病顯著相關。Bornehag等[9]利用巢式病例對照研究探索了兒童家庭灰塵中PAEs濃度與哮喘及其他過敏性癥狀之間的關聯,結果顯示DEHP濃度與哮喘發生存在顯著性關聯,且趨勢分析表明這種關聯具有劑量-反應關系。而Callesen等[10]進行的病例對照研究則發現兒童家庭灰塵中DEHP濃度僅與哮喘癥狀相關,而與哮喘疾病間的關聯沒有顯著性。近期發表的一篇Meta分析的結果表明灰塵中DEHP及BBzP濃度與兒童哮喘的發病顯著相關[11]。

2.1.2 鄰苯二甲酸酯與其他過敏性疾病：除哮喘外,研究者也發現PAEs暴露與其他過敏性疾病如過敏性鼻炎、濕疹、過敏性皮炎等之間的關聯。Bornehag等[9]進行的巢式病例對照研究中還發現灰塵中BBzP濃度與兒童過敏性鼻炎、濕疹之間存在顯著性關聯。Soomro等[12]研究評估了妊娠第24和28周之間,母親尿液中PAEs代謝物濃度與5歲以下男孩濕疹發生之間的關系,發現兒童早期濕疹的發生可能與產前接觸某些PAEs有關。Callesen等[13]的另一項研究則發現兒童尿液中DEP代謝物鄰苯二甲酸單乙酯(monoethyl phthalate,MEP)濃度與過敏性皮炎之間的關聯,最高四分位數段過敏性皮炎的風險是最低四分位數段的2.27(95%CI：1.12-4.62)倍。

2.2 鄰苯二甲酸酯與甲狀腺功能異常 近年來有大量流行病學證據表明PAEs暴露可能對甲狀腺功能產生影響,其中尤其以對孕婦和兒童的影響最為受到研究者廣泛關注。Johns等[14]進行的一項出生隊列研究對波多黎各北部地區106名孕婦在孕26周隨訪數據的橫斷面分析發現,鄰苯二甲酸單(3-羧基丙基)酯、鄰苯二甲酸單羧基辛基酯與游離三碘甲狀腺氨酸(free triiodothyronine,FT3)以及DEHP代謝物與游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)之間存在負關聯。研究者通過對另外一項包含439名孕婦的巢式病例對照研究的重復測量分析則發現,多數PAEs代謝物與促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)呈負相關,而與 FT3、總三碘甲狀腺氨酸(total triiodothyronine,TT3)、總甲狀腺激素(total thyroxine,TT4)存在正關聯[15]。Yao等[16]通過對2 521名孕婦在孕10周時的數據進行分析,發現尿液中DEHP代謝產物濃度增加可導致孕婦血清中TT4濃度降低,此外DEHP代謝物水平還與孕婦FT4水平呈負相關而與TSH水平呈正相關。這些研究結果的差異表明PAEs暴露對孕婦甲狀腺功能的影響可能與妊娠周期的不同階段有關。

孕期PAEs暴露除影響孕婦甲狀腺功能外,其對后代兒童甲狀腺功能的影響也成為研究者關注的熱點。一項日本的研究沒有發現孕23～41周孕婦血樣中DEHP代謝產物濃度與新生兒FT4、TSH水平之間的關聯[17]。Morgenstern等[18]則研究了孕晚期孕婦尿液中PAEs代謝物濃度對學齡前兒童甲狀腺功能的影響,并對其中的性別差異進行了分析,研究發現鄰苯二甲酸二正丁酯(Di-butyl phthalate,DBP)、DEP、DEHP暴露可導致女孩FT4水平下降,而對男孩則沒影響。兒童PAEs暴露也會直接對其甲狀腺功能造成影響。Wu等[19]一項納入216名5～7歲兒童的研究結果發現城區兒童尿液中PAEs代謝物濃度高于郊區兒童,4種PAEs暴露均可導致兒童T3、T4水平升高。

除孕婦及兒童外,PAEs暴露還可對其他人群的甲狀腺功能產生不良影響。Meeker等[20]利用美國國家健康與營養調查的數據分析DEHP、DBP暴露對成年人(＞20歲)及青少年(12～19歲)甲狀腺功能的影響。發現成年人DEHP暴露與TT4、FT4、TT3等多項甲狀腺功能指標呈負相關,而與TSH水平呈正相關,其中DEHP暴露與TT4水平具有單調的劑量-反應關系。而青少年DEHP暴露與TT3水平呈正相關。

2.3 鄰苯二甲酸酯與糖尿病 近年來有大量流行病學研究證據表明了鄰苯二甲酸酯暴露與糖尿病發生發展之間的關聯。Kim等[21]研究評估了尿液中DEHP代謝物的百分比與女孩胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的關系,結果發現DEHP代謝產物鄰苯二甲酸單(2-乙基-5-羥己基)酯百分比與青春期前女孩的肥胖和IR存在正相關。Chen等[22]也在年輕成年人中發現DEHP暴露可導致胰島素及IR水平增高,而未在青少年中發現這種關聯。

性別對PAEs暴露與糖尿病之間關聯的影響一直是研究者關注的熱點內容。James-Todd等[23]研究發現DBP、DEHP、BBzP暴露可顯著增加成年女性糖尿病患病風險,部分PAEs代謝物濃度與血糖及IR水平相關。近期一項韓國的研究表明PAEs可能通過影響育齡女性血清脂肪因子的水平,從而進一步導致血糖及IR水平改變[24]。Sun等[25]利用兩期護士健康研究(Nurses’Health Study,NHS)數據進一步分析年齡差異對PAEs與糖尿病關聯的影響。結果僅在平均年齡為45.6歲的NHS二期隊列中發現,總PAEs代謝物濃度最高四分位數段糖尿病風險為最低四分位數段的2.14(95%CI：1.19-3.85)倍;而在平均年齡為65.6歲的NHS一期隊列中則未發現顯著性關聯。此外該研究也僅在NHS二期隊列發現DEHP、DBP暴露可導致糖尿病風險增加。這表明PAEs暴露所致的糖尿病風險可能僅存在于中年女性而非老年女性之中,研究者認為是否絕經可能是影響研究結果的重要因素。Dong等[26]進行的橫斷面研究發現,在全部研究人群中DEHP代謝物濃度與糖尿病呈正相關,而根據性別分組后則僅在成年男性中發現了DEHP暴露與糖尿病的關聯。與PAEs導致的其他健康危害相同,孕婦仍然是研究者所關注的特殊人群。Robledo等[27]分析了孕婦參加妊娠期糖尿病篩查時的血糖水平與PAEs暴露之間的關聯,發現孕期BBzP及DBP暴露與血糖水平呈負相關。這一改變可能影響母體對胎兒的營養供應并進一步影響胎兒發育。

2.4 鄰苯二甲酸酯與生殖發育異常 PAEs作為一類典型的環境內分泌干擾物,其暴露可能會影響女性生殖系統健康、導致不良妊娠結局甚至對后代發育產生不利影響。Cao等[28]發現尿液中鄰苯二甲酸單異丁酯(mono-isobutyl phthalate,MiBP)濃度升高可導致女性卵巢早衰風險增加,此外在對照組女性中,雌二醇/卵泡刺激素比值與尿液中多數鄰苯二甲酸酯代謝物濃度呈顯著負相關。在早產等不良妊娠結局方面,Ferguson等[29]研究發現在早產病例中DEHP及DBP代謝濃度顯著高于對照組,其中DEHP暴露可導致早產的風險增加。此外PAEs暴露還可能影響后代的生長發育。墨西哥一項隊列研究發現孕期DEHP暴露可導致女嬰智力發展指數水平下降,而對男嬰則沒有影響;男嬰運動發展指數水平則與孕期鄰苯二甲酸單芐基酯暴露呈正相關,而女嬰中則沒有發現這種關聯[30]。Daniel等[31]也發現孕期非DEHP類PAEs暴露與11歲女童精細運動能力呈負相關。

3 小結與展望

目前,PAEs的流行病學研究主要利用環境介質中PAEs濃度以及尿液中PAEs代謝物濃度兩種指標評估PAEs環境暴露水平。前者能夠精準地識別出某種污染來源的PAEs暴露所導致的健康危害,這也將有助于采取針對性措施降低PAEs對人群的健康危害。然而PAEs的暴露來源與途徑較為復雜,這種外暴露評估結果可能與人體實際暴露水平存在偏倚。PAEs單體代謝物能夠反映人體整體暴露水平,在流行病學研究中也得到了更為廣泛的應用。然而這種評價方法無法識別具體的PAEs暴露途徑。因此綜合應用兩種暴露評價方法,定量確定不同污染來源、不同暴露途徑對人體PAEs暴露的貢獻率及其健康危害,對推動相關領域的研究發展具有重要意義。

已有的研究證據表明年齡與性別可能會對PAEs的健康效應產生影響。今后的研究中應當關注并且準確識別這種影響,這對尋找PAEs暴露的敏感人群具有重要意義。目前,國外依托大規模的隊列研究以及全國范圍內的橫斷面調查研究,已經積累了大量PAEs暴露與健康影響數據。然而我國在這方面的數據仍然相對缺乏,有必要開展大范圍橫斷面調查甚至是隊列研究,積累PAEs環境污染數據與人體暴露數據。研究結果有利于深入了解PAEs的健康危害,并開展有效的控制措施降低PAEs污染的暴露水平與健康危害。