右美托咪定在老年患者神經阻滯麻醉中的應用研究進展

唐玉玲，周紅玉，李羽

四川大學華西醫院，成都610041

高齡患者常合并高血壓、冠心病、COPD、糖尿病等多系統疾病，同時存在潛在的多臟器儲備功能減退，導致對手術以及麻醉的耐受力下降，術中血流動力學劇烈波動、心肌缺血、術后肺不張、肺部感染、術后譫妄等圍術期并發癥增加，因此針對不同的手術選擇合適的麻醉方式尤其重要。研究顯示，與全身麻醉相比，神經阻滯麻醉可以減少全身麻醉術后并發癥的發生，利于術后鎮痛，促進早期功能鍛煉，有助于患者術后早期康復[1]。在神經阻滯中，腎上腺素、阿片類藥物、地塞米松、α2受體激動劑(可樂定、右美托咪定)等均可用作局麻輔佐劑。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺能受體激動劑，具有鎮靜鎮痛、抗焦慮、抗交感、抑制炎癥反應而無呼吸抑制等作用，其不僅在全身麻醉中發揮上述作用，作為局麻藥輔佐劑在神經阻滯麻醉中也有明顯優勢，可以延長局麻藥的作用時間、減少術后并發癥的發生率。現就右美托咪定在老年患者神經阻滯麻醉中的應用進展綜述如下。

1 右美托咪定在老年患者神經阻滯中的應用方法

1.1 靜脈應用

1.1.1 作用機制 右美托咪定的鎮靜催眠作用是通過去甲腎上腺素能神經元的超級化介導，作用于藍斑核α2受體，抑制藍斑核神經元放電及去甲腎上腺素能神經元的釋放，抑制去甲腎上腺素通路的活性；右美托咪定激活藍斑，使缺乏抑制的腹外側視前核釋放氨基丁酸和甘丙肽，進一步抑制藍斑核及結節乳頭狀核，導致組胺釋放減少[2]；同時激動內源性促睡眠通路而產生鎮靜催眠作用。右美托咪定可使患者維持與正常睡眠相似的鎮靜催眠狀態，其特點是患者保持易于喚醒的合作狀態，并且在鎮靜催眠過程中不會產生呼吸抑制，同時保證血流動力學穩定。

右美托咪定的鎮痛作用主要通過中樞和脊髓α2受體調節，其作用于藍斑核α2受體，導致中間神經元超級化抑制疼痛傳遞和傷害性神經遞質(P物質及谷氨酸等)釋放減少，從而達到鎮痛的目的[3]。但也有研究認為，大劑量右美托咪定產生的鎮痛作用與鎮靜后焦慮減少有關，亦可能與局部麻醉的協同作用及顯著的阿片類藥物作用保留有關[4]。因此，右美托咪定的鎮痛作用機制需要進一步研究。

1.1.2 臨床應用 老年患者在神經阻滯操作及麻醉過程中常伴有恐懼不安、焦慮、躁動等情緒，可予以咪達唑侖、異丙酚、右美托咪定等輔助鎮靜。對于術前和圍術期應激患者，應用右美托咪定可以使術中耗氧量降低8%，術后耗氧量降低17%[5]。Silva-Jr等[6]對實施各類選擇性手術(泌尿、胃腸、骨科等)的高齡患者采用區域麻醉(神經阻滯及脊髓麻醉)，靜脈輸注右美托咪定及咪達唑侖鎮靜，結果顯示，在相同鎮靜鎮痛水平下，右美托咪定組搶救藥物(芬太尼)用量更少，鎮靜效果更好且無呼吸抑制作用，術后躁動明顯減少，術中與術后血流動力學穩定，術后并發癥發生率顯著降低。因此認為，右美托咪定可以替代咪達唑侖用于輔助鎮靜，其安全性高，并可減少老年患者圍術期并發癥。

圍術期靜脈應用右美托咪定還有超前鎮痛的作用。超前鎮痛是在疼痛刺激開始前提供的一種干預措施，可減少或預防術后疼痛。右美托咪定超前鎮痛的作用機制包括抑制引起痛覺的神經纖維以及抑制脊髓背角的神經纖維[7]。陳鵬等[8]應用胸椎旁阻滯復合靜脈應用右美托咪定輔助老年開胸患者超前鎮痛，術中丙泊酚及瑞芬太尼用量明顯下降，術后靜脈鎮痛泵用藥量減少，嗜睡、惡心嘔吐、肺不張等不良反應發生率明顯降低。表明右美托咪定復合椎旁神經阻滯用于老年開胸患者具有良好的超前鎮痛效果。

Choi等[9]比較了術中靜脈輸注右美托咪定、芬太尼、瑞芬太尼的術后鎮痛效果，發現三組術后VAS相似，而右美托咪定組的鎮靜評分更低。金鑫等[10，11]報道，對行下肢手術的高齡危重患者，右美托咪定靜脈輸注復合神經阻滯麻醉可以維持術中呼吸循環功能穩定，減少應激反應，同時降低術后VAS，改善術后疼痛，減少術后惡心嘔吐并發癥的發生。由此可見，右美托咪定靜脈應用復合神經阻滯麻醉是高齡危重患者下肢手術較為理想的一種麻醉方式。

1.2 神經周圍應用

1.2.1 作用機制 行周圍神經阻滯時，局部麻醉藥中添加右美托咪定作為輔佐劑的神經周圍應用越來越廣泛。神經周圍應用右美托咪定可能的鎮痛機制目前有四種假說，包括中樞介導的鎮痛、α2腎上腺素受體介導的血管收縮效應、炎癥反應的減弱以及對神經的直接作用[12～14]。Brummett等[15]應用不同劑量右美托咪定加入羅哌卡因用于大鼠坐骨神經阻滯，結果顯示，右美托咪定以劑量依賴性的方式增加大鼠對熱刺激感覺及運動阻滯的持續時間，并且鎮痛表現為對周圍神經的直接作用。Brummett等[16]研究認為，右美托咪定加入羅哌卡因神經周圍應用使鎮痛時間延長的機制是由于超極化激活陽離子(Ih)電流被阻斷所致，通過阻斷Ih電流，右美托咪定增強超極化，抑制后續動作電位，從而延長鎮痛持續時間。

1.2.2 臨床應用 神經阻滯復合右美托咪定神經周圍應用可作為主要的麻醉方式應用于老年患者下肢手術，也可作為圍術期多模式鎮痛中的重要方式之一應用于老年患者手術，均可延長感覺阻滯持續時間，減少術后其他鎮痛藥物的用量，降低藥物相關不良反應，促進術后康復。蘇向上等[17]在老年患者超聲引導髂腹下及髂腹股溝神經阻滯麻醉中，采取局麻藥中添加右美托咪定行神經阻滯，結果顯示其可縮短神經阻滯起效時間，延長感覺阻滯持續時間，提供較好的鎮靜鎮痛作用，降低術后惡心嘔吐等并發癥發生率。Xu等[18]在局麻藥中添加右美托咪定神經阻滯用于老年高危患者急腹癥全麻手術，結果顯示,術中阿片類藥物總量減少，感覺阻滯時間延長，術后靜息與活動期間VAS降低。

與單次阻滯比較，連續阻滯可以通過連續給藥延長術后鎮痛時間。Zhao等[19]報道，在老年全膝關節置換術患者術畢采用神經周圍置管，在羅哌卡因中添加右美托咪定配置成鎮痛泵行連續神經阻滯，其不僅可以提供有效的鎮靜作用，防止患者術后焦慮、煩躁不安等，也提供了良好的術后鎮痛，術后VAS降低，首次離開病床時間縮短，有助于患者早期進行功能恢復鍛煉；大劑量[0.05 μg/(kg·h)]較小劑量[0.02 μg/(kg·h)]右美托咪定術后鎮痛效果更佳。

2 右美托咪定用于老年患者神經阻滯的有效劑量

右美托咪定的藥代動力學敏感性隨著年齡增長而增加，老年患者對右美托咪定的效應更敏感，其機制可能與中樞神經系統的神經元組成、數量及再生能力隨著年齡增長而降低有關[20]。與年輕患者相比，老年患者的潛在合并癥患病率更高，臟器儲備功能下降，這也可能影響右美托咪定的藥物動力學及清除率。因此在老年患者行神經阻滯時應減少右美托咪定用量，以免導致過度鎮靜，蘇醒延遲。

2.1 靜脈應用的有效劑量 Wang等[21]在老年患者全膝關節置換術中應用腰叢坐骨神經阻滯，觀察單劑量靜脈應用右美托咪定達到充分鎮靜所需的中位有效劑量(ED50)和95%有效劑量(ED95)，結果顯示，單劑量靜脈應用右美托咪定在青老年(65～74歲)組和中老年(75～85歲)組的ED50分別為0.57(0.47～0.65)、0.38(0.28～0.46)μg/kg，ED95分別為0.76(0.67～1.08)、0.57(0.48～0.89)μg/kg；與青老年組相比，中老年組ED50和ED95明顯降低。由此得出，老年患者靜脈應用右美托咪定的有效單劑量為0.3～0.6 μg/kg，且年齡越大，達到充分鎮靜所需的右美托咪定有效劑量越低。

2.2 周圍神經應用的有效劑量 Wang等[22]報道1例老年高危患者行截肢手術中采用1 μg/kg右美托咪定加入0.33%羅哌卡因行神經阻滯，鎮痛持續時間長達26 h，并具有血流動力學穩定性和中度鎮靜作用，患者術后未要求使用任何輔助鎮痛藥物。表明1 μg/kg右美托咪定神經周圍應用對老年高危患者是安全可行的劑量。目前有關老年患者外周神經阻滯中添加右美托咪定神經周圍應用的劑量研究報道不一，有待進一步研究。

3 右美托咪定用于老年患者神經阻滯的優勢

3.1 減少術后認知功能障礙 老年患者術后常發生認知功能障礙，其特點是精神錯亂、人格變化、記憶力減退，信息處理能力的損傷。Mei等[23]報道，老年髖關節置換術患者在超聲引導聯合神經刺激器腰骶神經叢及T12椎旁神經阻滯麻醉時，分別給予右美托咪定和丙泊酚靜脈輸注輔助鎮靜，結果顯示右美托咪定能夠降低術后譫妄及早期認知功能障礙發生率，促進患者早期功能鍛煉，縮短住院時間，提高患者舒適度和滿意度。術前輕度抑郁的老年患者術后認知功能障礙的發生率明顯高于正常患者，應用右美托咪定可減少蘇醒期躁動，降低短期認知功能障礙的發生率[24]。

3.2 減少術后炎癥反應 動物實驗證實，神經阻滯可以減輕手術后炎癥反應，降低術后感染風險。右美托咪定作為α2激動劑，其本身具有強大的抑制炎癥反應的作用。Li等[25]對老年全膝關節置換術患者采取神經周圍應用右美托咪定行股神經阻滯，結果顯示，神經周圍應用右美托咪定組術后12～48 h VAS較對照組降低，術后各時間點膝關節周長均小于對照組，關節液中前列腺素E2、IL-6含量均降低。Liu等[26]報道，老年髖關節置換患者靜脈應用右美托咪定行神經阻滯可以降低術后12～72 h VAS，減輕術后疼痛，降低血清炎癥因子水平。綜上所述，右美托咪定靜脈應用及神經周圍應用均可加強神經阻滯抑制炎癥反應的作用。

3.3 潛在的神經保護作用 右美托咪定作為神經阻滯局麻藥物的輔助用藥，目前臨床研究尚未發現其與神經毒性相關的不良反應，相反，動物實驗表明右美托咪定對局部麻醉藥誘導的神經毒性具有潛在的神經保護作用。右美托咪定的神經保護機制可能與其通過調節肥大細胞脫顆粒而改善局部麻醉藥(布比卡因)誘導的神經毒性有關[27]。

Brummett等[12]報道，右美托咪定能有效減輕布比卡因術后24 h和14 d引起的神經水腫，神經周圍應用右美托咪定對神經無神經毒性。Wang等[28]在家兔股神經周圍置管連續神經阻滯，右美托咪定加入羅哌卡因中連續阻斷股神經48 h未對股神經纖維造成明顯的病理損傷，1、2 μg/kg右美托咪定不會導致神經毒性損害，3 μg/kg右美托咪定組在光學顯微鏡下顯示神經纖維脫髓鞘。大劑量右美托咪定引起的神經纖維脫髓鞘可能與局部神經缺血性損傷有關，具體機制尚不清楚。

4 右美托咪定用于老年患者神經阻滯的不良反應

右美托咪定對心血管的作用是產生雙向血流動力學反應，在血漿濃度較高時可導致高血壓及反射性心動過緩，血漿濃度偏低時可導致低血壓[3]。Wang等[21]報道，老年患者單次靜脈應用右美托咪定后，血壓和心率分別減少11.6%、15.3%，未發生明顯需要干預的血流動力學障礙，可能與右美托咪定劑量較低有關。對行膝關節置換的老年患者，給予0.1 μg/(kg·h)右美托咪啶加入羅哌卡因周圍神經應用行連續股神經阻滯術后鎮痛，可以改善術后睡眠質量，降低高血壓、惡心嘔吐的發生率，不增加竇性心動過緩、呼吸抑制等不良事件[29]。Gerlach等[30]報道1例老年患者靜脈應用右美托咪定過程中出現嚴重的低血壓及心動過緩，甚至出現無脈性電活動，該老年患者存在心肌梗死且右美托咪定劑量高達0.7 μg/(kg·h)。因此在應用右美托咪定期間，應嚴格謹慎監測患者生命體征，及時處理。

右美托咪定作為局麻藥的輔助用藥可以再老年患者中靜脈輸注或神經周圍應用，小劑量(≤2 μg/kg)右美托咪定不會導致神經毒性損害，并且能夠延長鎮靜鎮痛時間，減少術后炎癥反應，為患者提供一個舒適安全的手術環境，減少術后譫妄、躁動、惡心嘔吐等并發癥的發生。關于右美托咪定神經周圍用藥的最佳劑量選擇，需要進一步深入研究。