SNHG14在惡性腫瘤中的表達及作用研究進展

唐悅，李楊，張榮嘉，楊輝，李旭，鄭成萬

西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州646000

大多數惡性腫瘤的早期診斷及治療缺乏特異性，預后不容樂觀，因此探索潛在的生物標記物及新的治療靶點迫在眉睫。研究表明，長鏈非編碼RNA核內小RNA宿主基因14(SNHG14)與多種惡性腫瘤的生長、轉移及預后不良密切相關[1]。SNHG14位于染色體15q11.2上，在肺癌、胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌和宮頸癌等多種惡性腫瘤中過度表達，并影響腫瘤的發生發展及臨床治療，可能作為惡性腫瘤新的潛在生物標記物及治療靶點。現將SNHG14在不同惡性腫瘤中的表達及作用研究進展綜述如下。

1 SNHG14在呼吸系惡性腫瘤中的表達及作用

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的呼吸系統惡性腫瘤。研究表明，SNHG14在NSCLC組織及癌細胞中表達上調，其高表達與NSCLC患者腫瘤的侵襲性進展和不良的臨床預后密切相關，通過下調SNHG14可誘導癌細胞凋亡和G0/G1期細胞周期阻滯，從而顯著抑制NSCLC細胞增殖[2]。Xu等[3]研究顯示，敲除SNHG14可上調miR-613表達，miR-613過表達可有效抑制NSCLC細胞增殖和侵襲，證實SNHG14通過靶向miR-613從而促進NSCLC細胞增殖和侵襲。

此外，SNHG14還與NSCLC的多種化療藥物耐藥有關。SNHG14高表達與NSCLC細胞的順鉑耐藥性有關，SNHG14沉默可增強NSCLC細胞對順鉑的敏感性，有效抑制NSCLC細胞的遷移、侵襲，并促進其凋亡；進一步實驗證明，SNHG14沉默通過miR-34a發揮作用，提高NSCLC細胞對順鉑的敏感性[4]。Wu等[5]報道，SNHG14在吉非替尼耐藥的NSCLC腫瘤組織和細胞中表達上調，miR-206-3p表達下調，二者相互作用，誘導多藥耐藥蛋白ABCB1表達，導致NSCLC對吉非替尼耐藥。

2 SNHG14在消化系惡性腫瘤中的表達及作用

2.1 胃癌 渠輝恒等[6]報道，SNHG14在胃癌組織和癌細胞中表達顯著上調，并且SNHG14的表達量與胃癌組織的TNM分期、分化程度、腫瘤大小及浸潤深度等有顯著相關性。李昊天等[7]報道，沉默SNHG14基因可抑制Cyclin D1、Bcl-2等細胞增殖相關蛋白表達，增加Bax、Cleaved、Cleaved-9等細胞凋亡相關蛋白表達，從而抑制細胞增殖、促進細胞凋亡。Liu等[8]報道,SNHG14上調可以抑制miR-145表達，而miR-145被抑制后，其功能靶點基因SOX9表達上調，從而抑制p-PI3K、p-AKT、p-mTOR表達以及促進PTEN表達，促進胃癌發生發展。

2.2 胰腺癌 Deng等[9]研究表明，SNHG14作為miR-613的內源性競爭RNA，可以抑制膜聯蛋白Annexin A2(ANXA2)表達，促進胰腺癌細胞增殖、侵襲，抑制其凋亡，從而促進胰腺癌進展。

胰腺導管腺癌(PDAC)具有侵襲性強、預后差、病死率高等特點。研究表明，SNHG14在PDAC組織中的表達高于鄰近正常組織，并且SNHG14的高表達與腫瘤分化程度低、TNM分期高、淋巴結轉移及無病生存率低有關。Xie等[10]報道，SNHG14高表達可降低PDAC細胞凋亡率和抑制caspase-3蛋白酶活性，增強PDAC細胞的增殖和侵襲能力；進一步研究發現SNHG14高表達會使基因EZH2表達上調，進而抑制E-cadherin mRNA的表達，從而促進PDAC細胞增殖和侵襲。Zhang等[11]研究了SNHG14在吉西他濱治療PDAC中的耐藥機制，SNHG14與PDAC中的抑癌基因miR-101呈負相關，敲除SNHG14基因后，miR-101表達增強，吉西他濱耐藥PDAC細胞活力減弱，細胞凋亡率增加；相反，在吉西他濱作用下，SNHG14高表達會導致miR-101被抑制，從而提高PDAC細胞的增殖、遷移和侵襲能力，抑制細胞凋亡，增強PDAC細胞對吉西他濱的耐藥性。以上研究表明，SNHG14可作為PDAC的預后指標和治療的潛在靶點。

2.3 結直腸癌 Matboli等[12]鑒定和分析了結腸癌中異常表達的RNA，ROC曲線分析顯示，SNHG14、hsa-miR-3940-5p和核小體組裝蛋白1樣2(NAP1L2)mRNA對大腸癌的診斷價值優于臨床常用的結直腸腫瘤標志物CEA和CA19-9，且SNHG14在三者中具有最高的靈敏度98.5%，而SNHG14聯合hsa-miR-3940-5p和NAP1L2 mRNA的靈敏度達100%。這對結腸癌的診斷具有重要意義。

Pei等[13]報道，大腸癌組織中SNHG14表達顯著高于正常組織，敲除SNHG14可以上調miR-944表達，而miR-944可與促癌基因KRAS的3′非翻譯區域(3′UTR)結合，從而抑制KRAS在結腸癌中的表達，誘導結腸癌細胞凋亡。表明靶向SNHG14基因可能成為治療結腸癌的一種新方法。Han等[14]報道，SNHG14在結腸癌細胞中可以直接與miR-186相互作用并抑制其表達，miR-186表達被抑制后，可上調自噬相關基因ATG14表達;同時，實驗證明ATG14在順鉑耐藥的大腸癌細胞中的高表達可顯著提高細胞增殖，抑制細胞凋亡。Wu等[15]報道，結腸癌中SNHG14過表達可上調EZH2基因表達，從而抑制EPHA7基因表達，通過EPHA7介導促進結腸癌細胞的增殖、遷移和侵襲。該項研究為結腸癌的治療開辟了一條新途徑。

3 SNHG14在泌尿生殖器惡性腫瘤中的表達及作用

3.1 膀胱癌 膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一。Li等[16]研究發現，SNHG14在膀胱癌組織和癌細胞中均呈高表達，SNHG14低表達的膀胱癌患者的5年生存率更高；當SNHG14在膀胱癌組織和癌細胞系中高表達時，miR-150-5p為低表達，其靶基因VAMP2也呈低表達，而VAMP2低表達可有效促進膀胱癌細胞的增殖能力，縮短其細胞周期進程進而促進膀胱癌的進展。

3.2 前列腺癌 Sun等[17]研究發現，SNHG14在前列腺癌組織中的表達明顯高于前列腺正常組織，在前列腺癌細胞中，沉默SNHG14表達后細胞增殖受到抑制，而SNHG14過表達則可通過miR-613促進細胞增殖,表明SNHG14有可能作為前列腺癌的潛在性治療靶點。

3.3 乳腺癌 目前，HER2抑制劑曲妥珠單抗的耐藥性已成為改善晚期HER2陽性乳腺癌患者預后的主要障礙之一。因此，揭示曲妥珠單抗耐藥機制，為乳腺癌患者尋找有效的治療靶點是非常有意義的。Dong等[18]研究發現,SNHG14在乳腺癌組織中表達上調，并與曲妥珠單抗耐藥反應相關。實驗證明，SNHG14可促進SKBR-3和BT474兩個HER2細胞系的增殖、侵襲和遷移，在曲妥珠單抗抗性細胞系BR-3/Tr和BT474/Tr中，SNHG14相對親本細胞表達上調，而SNHG14的過度表達可抑制曲妥珠單抗誘導的BT474親本細胞凋亡，敲除SNHG14則可以促進SKBR-3/Tr細胞中曲妥珠單抗引起的細胞凋亡；進一步研究確定了SNHG14可以通過調節PABPC1基因啟動子中的H3K27蛋白乙酰化而誘導PABPC1的表達，從而促進乳腺癌的發生和曲妥珠單抗的耐藥性。因此，SNHG14可能成為乳腺癌患者診斷和治療的新靶點。

3.4 卵巢癌 研究發現，卵巢癌組織中SNHG14表達水平升高，SNHG14高表達的卵巢癌患者總體生存率低于SNHG14低表達患者；SNHG14過表達可促進細胞增殖、遷移和侵襲能力，加速細胞周期進程；進一步分析表明，SNHG14過表達是通過抑制miR-219a-5p表達，從而促進卵巢癌細胞增殖和轉移[19,20]。Zhao等[21]發現，Dgcr8在卵巢癌組織中的表達水平升高，并與SNHG14的表達呈正相關;SNHG14基因可以通過上調Dgcr8表達從而增強卵巢癌細胞的遷移和侵襲能力。

3.5 宮頸癌 SNHG14在宮頸癌組織和細胞中的表達顯著上調，并與患者的臨床病理特征相關；進一步研究發現，SNHG14基因敲除可降低抗凋亡蛋白Bcl-2和間充質標記物N-cadherin、Vimentin表達，抑制宮頸癌細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡[22]。Ji等[23]報道，SNHG14具有miR-206的結合位點，并發現宮頸癌腫瘤組織中SNHG14與YWHAZ表達呈顯著正相關，而SNHG14和YWHAZ分別與miR-206表達呈顯著負相關，進一步機制分析發現，敲除SNHG14可以顯著提高miR-206表達，進而使YWHAZ表達下調，從而抑制宮頸癌的進展。該研究表明SNHG14可能為宮頸癌提供新的診斷和治療靶點。

4 SNHG14在血液及淋巴系惡性腫瘤中的表達及作用

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是血液系統惡性腫瘤之一，具有高度侵襲性。通過PD-1或PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1檢查點被認為是淋巴瘤免疫治療的有效工具，然而仍約有40%的DLBCL患者對現有的臨床治療工具表現出耐藥性。Zhao等[24]發現，導致DLBCL患者產生耐藥性的原因是DLBCL細胞與正常CD8+T細胞相互作用，通過PD-1/PD-L1免疫檢查點觸發CD8+T細胞凋亡，從而促進了DLBCL細胞免疫逃避。SNHG14通過抑制miR-5590-3p而上調鋅指E-盒結合同源異形盒-1(ZEB1)，ZEB1轉錄激活SNHG14和PD-1/PD-L1免疫檢查點，并誘導DLBCL細胞與正常CD8+T細胞相互作用。因此，通過靶向SNHG14可能是提高DLBCL免疫治療效果的潛在途徑。

5 SNHG14在運動系惡性腫瘤的表達及作用

研究發現SNHG14在骨肉瘤組織和143B、MG-63、U2OS、HOS和Saos-2等細胞系中顯著上調，敲除SNHG14可抑制骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，而miR-433-3p是SNHG14的直接靶標，在骨肉瘤組織中低表達，其靶基因F-boxonlyprotein22(FBXO22)骨肉瘤組織中的表達上調，與miR-433-3p的表達呈負相關，而與SNHG14的表達呈正相關，進一步實驗證明SNHG14通過作為miR-433-3p的內源性競爭RNA調節FBXO22的表達來促進骨肉瘤的進展[25]。SNHG14可能成為骨肉瘤患者潛在的治療靶點。

6 SNHG14在神經系惡性腫瘤的表達及作用

神經膠質瘤是最常見的腦腫瘤之一，約占成人原發性惡性腦腫瘤的70%。Wang等[26]研究發現，SNHG14在人腦膠質瘤組織和細胞中表達下調，SNHG14過表達可抑制膠質瘤細胞增殖與侵襲，加速其凋亡；進一步研究發現，miR-92a-3p在神經膠質瘤高表達并抑制SNHG14的表達，從而促進膠質瘤的發展。因此認為SNHG14有望成為膠質瘤的潛在治療靶點。

7 SNHG14在眼惡性腫瘤的表達及作用

視網膜母細胞瘤(RB)的發病機制是一個復雜的過程，涉及基因突變、癌基因激活和抑癌基因失活。Sun等[27]報道，SNHG14在RB組織和細胞系中明顯高表達，且SNHG14高表達與RB患者的ⅡRc分期、視神經侵犯、分化程度及不良的臨床預后有關；沉默SNHG14表達可抑制RB細胞增殖、遷移和侵襲，促進其凋亡，抑制體內腫瘤生長；SNHG14可直接與miR-124相互作用，并作為miR-124的內源性競爭RNA上調信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)促進RB的發展。因此，SNHG14可能成為RB治療靶點。

綜上所述，SNHG14在多種惡性腫瘤中表達上調，并與腫瘤分期、淋巴結轉移和腫瘤大小有關；其可通過調節miRNA和蛋白質水平，促進細胞增殖、遷移和侵襲，抑制細胞凋亡。因此，SNHG14可以作為惡性腫瘤的生物標志物和治療靶點。