兒童Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌診治分析(附3例報告)

武翔宇，侯東省，吳榮德，劉偉，杜國強(qiáng)

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(簡稱Xp11.2易位性腎癌)是以Xp11.2位點(diǎn)上TFE3基因發(fā)生斷裂并與PRCC、ASPL、PSF等相關(guān)基因發(fā)生平衡易位形成新的融合基因為特征的一種腎癌亞型。Xp11.2易位性腎癌好發(fā)于兒童和青少年，是兒童腎細(xì)胞癌的常見類型，占兒童和青少年腎細(xì)胞癌總數(shù)的1/3以上[1]。但兒童腎腫瘤以腎母細(xì)胞瘤為主，腎細(xì)胞癌少見，故兒童Xp11.2易位性腎癌病例臨床少見，以往文獻(xiàn)以個案報道為主，缺乏系統(tǒng)性的臨床研究。2018年11月～2019年11月，山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治了3例Xp11.2易位性腎癌患兒。現(xiàn)對其臨床診治特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 病歷資料

例1，男，3歲，因“腹痛10余天”于2018年11月22日入院。患兒在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受B超檢查，提示右腎混合回聲占位，遂轉(zhuǎn)診至山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院接受腹部強(qiáng)化CT檢查，提示右腎中下部巨大類圓形高低混雜密度灶，大小約6.5 cm×8.0 cm×7.5 cm，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化，鄰近腎盂、腎盞受壓變形，腹膜后無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，符合右腎惡性腫瘤CT表現(xiàn)，以腎母細(xì)胞瘤收入院。入院查體：右腹膨隆，可觸及一直徑約7 cm類圓形包塊，表面光滑，基底部界限不清，活動度差，無觸痛。患兒于2018年11月26日接受根治性右腎切除術(shù)，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)腹膜、肝臟轉(zhuǎn)移灶，腫瘤與周圍組織無明顯粘連，包膜完整。瘤體剖面呈黃褐色，質(zhì)軟。免疫組化示，TFE3陽性，CA9弱陽性，CD10陽性，E-cad陽性，P504S弱陽性。術(shù)后明確診斷為Xp11.2易位性腎癌。患兒術(shù)后未行化療或分子靶向治療，術(shù)后隨訪14個月，未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象。

例2，男，7歲，因“血尿20余天”于2019年6月16日入院。患兒入院前曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受止血、抗感染等對癥治療，效果欠佳，遂轉(zhuǎn)診至山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院。入院查體：腹部平坦，未觸及明顯腫物；腹部CT檢查：左腎占位性病變(累及皮髓質(zhì))，懷疑腎腫瘤；血常規(guī)：白細(xì)胞13.88×109/L，紅細(xì)胞4.24×1012/L，血紅蛋白126 g/L；尿常規(guī)：紅細(xì)胞549.1個/μL，紅細(xì)胞98.8/高倍視野(HPF)，尿潛血+++。患兒于2019年6月19日接受根治性左腎切除術(shù)，術(shù)中可見腫瘤位于左腎中部腎門處，大小約5 cm×4 cm×3 cm，與周圍組織器官無粘連。免疫組化示，TFE3陽性，RCC陽性，Vimentin陽性，CA9陽性，P504S陽性。術(shù)后明確診斷為Xp11.2易位性腎癌。患兒術(shù)后未行化療或分子靶向治療，術(shù)后隨訪9個月，未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象。

例3，男，10歲，因“肉眼血尿2天”于2019年11月11日入院。患兒在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受B超檢查，提示右腎實性低回聲包塊，遂轉(zhuǎn)診至山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院。入院查體：右上腹可觸及6 cm×6 cm大小包塊，表面光滑，基底固定，無明顯觸痛；B超檢查提示，右腎中上部實質(zhì)內(nèi)高回聲團(tuán)塊，大小約7.3 cm×6.3 cm×7.0 cm，邊界清，形態(tài)規(guī)則，回聲不均勻，呈囊實性，右腎盂擴(kuò)張，寬約1.1 cm，考慮腎血管平滑肌脂肪瘤合并出血可能性大；腹部強(qiáng)化CT檢查提示，右腎上極類圓形腫塊，大小約7.1 cm×6.8 cm，邊界清晰，包膜完整，腫塊內(nèi)可見多發(fā)鈣化灶和片狀低密度區(qū)，增強(qiáng)掃描呈明顯不均勻強(qiáng)化，周圍右腎實質(zhì)可見片狀弱強(qiáng)化區(qū)，臨近腎盂、腎盞受壓變形，腹膜后未見增大淋巴結(jié)，腹腔未見積液，考慮可能為Xp11.2易位性腎癌。尿常規(guī)：紅細(xì)胞2 866.4個/μL，紅細(xì)胞372.6/HPF，尿潛血+++；神經(jīng)元特異性烯醇化酶26.9 ng/mL。患兒于2019年11月15日接受根治性右腎切除術(shù)，術(shù)中可見腫瘤位于右腎中上部，大小約8 cm×7 cm×7 cm，包膜完整，與周圍組織無粘連。瘤體剖面呈褐色，局部可見砂粒樣鈣化和出血灶。免疫組化示，TFE3陽性，RCC陽性，CD10陽性，P504S陽性，E-cad陽性。術(shù)后明確診斷為Xp11.2易位性腎癌。患兒術(shù)后未行化療或分子靶向治療，術(shù)后隨訪3個月，未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移征象。

2 討論

Xp11.2易位性腎癌由de Jong等[2]于1986年首次報道，其主要特征是基因組存在Xp11.2位點(diǎn)的易位，形成新的融合基因，導(dǎo)致TFE3表達(dá)升高。Xp11.2易位性腎癌好發(fā)于兒童和青少年，占兒童和青少年腎細(xì)胞癌的1/3以上，但兒童腎腫瘤以腎母細(xì)胞瘤為主，腎細(xì)胞癌少見，故Xp11.2易位性腎癌病例臨床少見[1]。

Argani等[3]在39例易位性腎癌患者中發(fā)現(xiàn)，6例存在化療史。Brassesco等[4]報道了1例嬰兒期因泌尿生殖系統(tǒng)平滑肌肉瘤接受化療兒童發(fā)生Xp11.2易位性腎癌病例。Ma等[5]發(fā)現(xiàn)了1例Xp11.2易位性腎癌患兒因嬰兒型纖維肉瘤曾接受過化療。Wang等[6]報道了1例繼發(fā)于惡性嬰兒骨硬化病的Xp11.2易位性腎癌患兒，該患兒亦存在化療史。本組3例Xp11.2易位性腎癌患兒均無化療史。因此，Xp11.2易位性腎癌與化療是否有關(guān)尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究證實。

腰痛、血尿、腹部包塊被稱為腎癌三聯(lián)征，但兒童腎細(xì)胞癌很少具備腎癌三聯(lián)征，最常見的臨床癥狀是肉眼血尿。與兒童腎母細(xì)胞瘤相比，Xp11.2易位性腎癌發(fā)病年齡稍大，多見于5歲以上兒童。本研究患兒年齡分別為3、7、10歲，主訴為肉眼血尿2例、腹痛1例。有研究報道，Xp11.2易位性腎癌在成人中以女性多見，在兒童中無性別差異[7]。本研究3例Xp11.2易位性腎癌患兒均為男性，無女性患兒，可能與納入病例較少有關(guān)。

Xp11.2易位性腎癌影像學(xué)檢查無特殊表現(xiàn)，與其他兒童腎腫瘤難以鑒別。因Xp11.2易位性腎癌存在出血、壞死和鈣化灶等，CT可表現(xiàn)為高低混雜信號，病灶邊緣的弧形鈣化灶可能是其特征性表現(xiàn)[8]，增強(qiáng)掃描呈輕中度持續(xù)性強(qiáng)化，與周圍毗鄰腎皮質(zhì)相比，腫瘤組織強(qiáng)化程度較低，但與周圍毗鄰腎髓質(zhì)相比，除延遲期外強(qiáng)化程度均較高。

Xp11.2易位性腎癌組織肉眼觀察切面呈黃色或黃褐色，伴有出血或壞死灶，外周可見假包膜；常規(guī)組織切片染色，鏡下可見由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的乳頭狀或巢狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)豐富，周邊間質(zhì)可見較多砂粒體。根據(jù)TFE3基因融合位點(diǎn)的不同，Xp11.2易位性腎癌分為不同亞型，目前已報道的亞型有ASPL-TFE3、PRCC-TFE3、PARP14-TFE3等。不同亞型Xp11.2易位性腎癌組織病理學(xué)表現(xiàn)存在差異。ASPL-TFE3亞型腎癌細(xì)胞常呈巢狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，砂粒體和玻璃樣結(jié)節(jié)多見，胞質(zhì)豐富，呈透明狀至嗜酸性顆粒狀染色，細(xì)胞核呈泡狀，核仁明顯；PRCC-TFE3亞型腎癌瘤體較小，胞質(zhì)稍少，砂粒體及玻璃樣結(jié)節(jié)少見，核仁不明顯；PARP14-TFE3亞型腎癌鏡下表現(xiàn)則與ASPL-TFE3亞型腎癌有許多相似之處[9]。

Xp11.2易位性腎癌是由于染色體易位形成TFE3融合基因，TFE3蛋白表達(dá)升高，其固定表達(dá)的C端可被抗體識別。因此，Xp11.2易位性腎癌細(xì)胞免疫組化可見細(xì)胞核內(nèi)TFE3染色強(qiáng)陽性，其診斷Xp11.2易位性腎癌的敏感性為97.5%、特異性為99.6%[10]。其他免疫組化指標(biāo)中，細(xì)胞角蛋白(如AE1/AE3、CAM5.2、CK7、EMA)和色素性標(biāo)志物(如HMB-45、Melan-A)多為陰性，波形蛋白陰性或局灶性表達(dá)，CD10、E-cad、P504S和腎細(xì)胞癌相關(guān)抗原一般恒定強(qiáng)表達(dá)。有研究報道，約60%的Xp11.2易位性腎癌細(xì)胞中表達(dá)組織蛋白酶K(Cath-K)，而在其他類型腎癌中低表達(dá)或表達(dá)缺失，故TFE3聯(lián)合Cath-K能夠提高Xp11.2易位性腎癌的診斷準(zhǔn)確性[11]。染色體熒光原位雜交(FISH)、逆轉(zhuǎn)錄PCR是診斷Xp11.2易位性腎癌的主要分子生物學(xué)技術(shù)，但這兩項技術(shù)因操作較繁瑣、檢測費(fèi)用較高等原因，尚未大規(guī)模開展。今后免疫組化結(jié)合FISH檢測、細(xì)胞核型分析等分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢測有可能成為診斷Xp11.2易位性腎癌的最佳手段。

Xp11.2易位性腎癌對放化療、免疫治療等不敏感，其最主要的治療方式仍然是根治性腎切除。對于直徑<7 cm、邊界清晰且位于腎臟邊緣的成人腎腫瘤可考慮行保留腎單位手術(shù)(NSS)，并且該手術(shù)安全可靠[12]。目前，兒童腎腫瘤行NSS的臨床報道較少。Liu等[13]采用NSS治療9例兒童腎腫瘤，術(shù)后6個月患兒腎功能良好，而兒童Xp11.2易位性腎癌生物學(xué)行為偏惰性，故認(rèn)為直徑<7 cm的兒童Xp11.2易位性腎癌接受NSS是安全可行的。有研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子受體阻滯劑(如索拉非尼、舒尼替尼)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(依維莫司)為基礎(chǔ)的靶向藥物可用于治療成人腎腫瘤[14]。但目前兒童Xp11.2易位性腎癌采用分子靶向治療的經(jīng)驗尚少。有文獻(xiàn)報道，ASPL-TFE3融合性基因可上調(diào)Met信號通路中酪氨酸激酶受體表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化，應(yīng)用Met酪氨酸激酶抑制劑可抑制其增殖、分化[15]。因此，Met酪氨酸激酶抑制劑有可能成為治療Xp11.2易位性腎癌潛在的靶向藥物。

一般認(rèn)為，Xp11.2易位性腎癌的生物學(xué)行為偏惰性，病情進(jìn)展較慢，預(yù)后相對較好。宋宏程等[16]認(rèn)為，兒童Xp11.2易位性腎癌一般腫瘤分期較高，即使發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對患兒預(yù)后影響也不明顯。有學(xué)者認(rèn)為，兒童Xp11.2易位性腎癌侵襲性較高，預(yù)后較差，需嚴(yán)格隨訪[17]。成人Xp11.2易位性腎癌侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展迅速，預(yù)后較兒童差[18]。Cheng等[7]認(rèn)為，兒童與成人Xp11.2易位性腎癌在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期方面無統(tǒng)計學(xué)差異，患者預(yù)后相當(dāng)。本研究3例Xp11.2易位性腎癌患兒隨訪時間較短，目前無轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)征象，其遠(yuǎn)期預(yù)后尚需進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，Xp11.2易位性腎癌好發(fā)于學(xué)齡期兒童，主訴主要為肉眼血尿，免疫組化示TFE3陽性可明確診斷。根治性腎切除術(shù)是Xp11.2易位性腎癌的主要治療手段。因本研究納入病例數(shù)少，隨訪時間短，患兒遠(yuǎn)期預(yù)后情況尚需進(jìn)一步隨訪觀察。