骨皮質切開術輔助正畸治療加速牙移動生物學機制的研究進展

陳麗瓊，張曉蓉

昆明醫科大學附屬口腔醫院，昆明 650106

傳統正畸治療的療程一般為2～3年,甚至更長，往往增加患者出現牙齒脫礦、齲壞、牙齦炎、牙周炎、牙根吸收、牙槽骨吸收等不良反應的風險；而隨著社會進步和審美提高，越來越多的患者希望更快的完成正畸治療。因此，加速正畸牙移動，縮短正畸療程，減少與正畸療程較長相關不良反應的發生成為正畸醫生和牙周醫生的共同目標。骨皮質切開術輔助正畸治療是加速牙移動的常用技術[1]，可與傳統固定正畸或透明矯治器[2]配合使用。早期骨皮質切開手術進行唇/頰、舌/腭雙側黏骨膜翻瓣，現在術式改良為僅在頰側翻瓣后，選擇性行骨皮質切開和骨移植，最后進行皮瓣縫合[3]。手術過程中結合骨移植[4]可以增加牙槽骨量，改善或避免骨開窗、骨開裂和牙齦退縮[4～6]。骨皮質切開術輔助正畸治療加速正畸牙移動的機制研究層出不窮。1959年，Kole等[7]認為牙齒移動的阻力主要來自于牙槽骨的骨皮質，通過牙周骨皮質切開可破壞其連續性，降低牙齒移動的阻力，加速正畸牙的移動，遂提出“骨塊移動理論”是加速正畸牙齒移動的機制。直到1998年，Wilko等[8]發現結合植骨的骨皮質切開術也能達到加速正畸牙移動的效果，否定了上述機制理論，并在Frost等[9]學者的研究基礎上提出骨皮質切開術加速牙移動的機制是局部加速現象(RAP)。RAP是一種短暫、局部的組織重建現象，創傷區域細胞、組織等受到刺激后開啟細胞調節機制，打破了破骨細胞與成骨細胞的平衡，增強牙槽骨代謝改建，從而加速正畸牙齒移動，它是一個復雜的生理過程[10]。現對骨皮質切開術輔助正畸治療加速牙移動的生物學機制進行綜述。

1 生理性牙槽骨改建

骨改建是一種生理過程，包括破骨細胞介導的骨吸收和成骨細胞介導的骨形成[11]。骨骼細胞(破骨細胞、成骨細胞和骨細胞)的活性水平決定了牙槽骨的改建。介導和調節破骨細胞分化、成熟和功能活性的生物因子包括NF-κB(RANK)/RANK配體/骨保護素信號通路的受體激活劑、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、甲狀旁腺激素(PTH)、雌激素和各種細胞因子[12]。成骨細胞受成骨相關轉錄因子(如RUNX2和osterix)驅動，這些成骨因子被骨形成蛋白(BMPs)和Wnt/β-catenin信號通路激活。Wnt/β-catenin信號通路可能與其他細胞內信號通路(如BMPs、一氧化二氮或前列腺素激活的通路)發生串擾，以驅動成骨過程[13]。成骨細胞的功能活性受PTH、1,25-二羥基維生素D和生長因子、血小板源性生長因子(PDGF)、轉化生長因子β(TGF-β)和成纖維細胞生長因子(FGFs)等的調節[14]。骨細胞通過樹突末端的縫隙連接與成骨細胞和其他骨細胞進行交流。縫隙連接是連接兩個相鄰細胞胞質的通道，允許離子、代謝物和小信號分子等通過。縫隙結構的功能活性由機械、化學和電流等因素來調節[14]。在骨微環境中，細胞與細胞外基質(ECM)通過細胞膜上的黏著斑進行相互作用，調節細胞黏附、遷移、增殖、分化、凋亡和生化細胞反應[15]。生理性骨改建始于破骨細胞骨吸收，其特征是無機晶體磷灰石的溶解，之后酶降解有機成分，釋放出生物活性因子(如BMPs、TGF-β)進入局部微環境中。隨后，這些生物活性因子介導成骨細胞前體細胞的增殖和分化，以及分泌非膠原蛋白和膠原纖維的成骨細胞的活化，分泌骨涎蛋白、骨鈣蛋白、堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原蛋白等骨骼形成必不可少的蛋白質從而形成骨基質，隨后礦化形成新的骨骼[16]。

2 單純正畸力作用的牙槽骨改建

正畸力施加于牙齒上，正畸牙齒的移動有三個階段[15]。第一階段(初始階段)持續24～48 h，其特征是牙齒在牙槽窩內的牙周膜間隙中移位。第二階段(遲緩階段)持續20～30 d，其特征是牙周膜和鄰近牙槽骨中脈管系統被壓縮后缺氧，形成壞死和透明樣變組織[14]。巨噬細胞和多核巨細胞去除壞死和透明樣組織后正畸牙齒才開始移動。在這個階段，牙齒運動很少或基本沒有。第三階段(遲緩后階段)在血管新生[17]過程的支持下發生骨改建，包括壓力區破骨細胞形成的骨吸收，以及張力區成骨細胞誘導的骨形成。正畸過程中的牙齒移動是通過骨改建介導的。施加到牙齒上的正畸力會在牙周膜中產生復雜的機械壓縮和拉伸應變加載模式[18]，將生物力學刺激轉換為引起組織反應的細胞內生化信號。正畸力誘導細胞向局部微環境釋放大量活性物質。牙周膜和牙槽骨中的壓縮應變刺激誘導破骨細胞生成的生物因子釋放，啟動破骨細胞誘導骨吸收。此外，牙周膜和牙槽骨中的拉伸應變刺激成骨因子的釋放，增加了成骨細胞分化和成熟，從而沉積類骨質，隨后發生礦化[14]。因此，連續的骨改建過程包括在壓力區內破骨細胞介導的骨吸收以及在張力區成骨細胞介導的骨形成，從而使牙齒能夠響應正畸力的機械負荷而逐漸運動。

3 骨皮質切開術輔助正畸治療的牙槽骨改建

骨皮質切開術輔助正畸治療中牙移動的機制與單純正畸治療不同。文獻[19]表明，骨皮質切開術后的生物學過程與骨損傷的愈合過程相似，是一種正畸牙移動的局部骨改建加速的特殊現象。這種RAP始于細胞釋放一連串的生物介質進入微環境，從而形成和促進序貫的骨改建和組織愈合[20]。包括急性炎癥期和強烈的破骨細胞骨吸收，表現為暫時的局部牙槽骨脫礦和成骨細胞形成減少[21]。受損傷的牙槽骨因此出現快速、短暫的脫礦，造成正畸牙移動路徑上的牙槽骨密度降低，與正常牙槽骨相比，脫礦的牙槽骨中牙齒移動更容易[22]。骨皮質切開術先引起牙槽骨短暫的脫礦，隨之發生成骨細胞的成骨過程。在手術刺激誘導下序貫的破骨—成骨過程中，正畸牙齒的移動比在單純正畸治療中發生要快[23]。因此，在手術誘導骨改建的局部加速過程中，牙齒的移動比在單純正畸治療中發生要快。所以，骨皮質切開術輔助正畸治療中正畸力誘導牙齒移動的無菌炎癥過程疊加在骨皮質切開術誘導的局部骨改建的加速效應上，從而加速牙移動，其中骨改建的RAP是關鍵。

3.1 RAP的組織生物學研究 在正畸骨皮質切開區域，早期的組織愈合過程與常見的骨創傷愈合過程類似[24]。常見組織生物學變化包括：①暫時性的纖維蛋白血凝塊的形成;②血凝塊的組織和穩定;③血管活性、血管再生和免疫炎性因子的釋放;④血管生成性結締組織的形成;⑤牙槽骨的吸收和形成[25]。骨皮質切開術后，正畸移動牙的牙周膜充血、水腫，急性炎癥細胞大量浸潤，一方面導致牙周膜物理上變寬，另一方面調節牙槽骨和牙周膜的黏彈性，以及基質金屬蛋白酶和其他分解代謝物的釋放，破壞了ECM的完整性并增加了牙槽骨的彈性，因此有利于正畸牙的移動[14,26]。術后快速、短暫的牙槽骨脫礦，造成正畸移動牙的牙槽骨密度降低。在手術創傷間斷性的刺激下，壞死和透明樣組織的形成被最小化，正畸牙移動的規律發生改變，直接越過遲緩階段而進入快速移動階段，能在骨再礦化前完成正畸牙齒的快速移動，之后脫礦的牙槽骨再礦化形成正常結構的骨組織[11]。也有研究[18]表明，骨皮質切開術在牙齒運動的早期階段有效地增加了牙槽骨的吸收，引起暫時的骨改建加速和局部的牙槽骨脫礦，造成正畸移動牙周圍骨質疏松，利于正畸牙齒的快速移動。

3.2 RAP的細胞生物學研究 骨骼細胞(破骨細胞、成骨細胞和骨細胞)的活性水平決定了牙槽骨的改建[11]。破骨細胞的數量和活性的改變可能是導致RAP的主要原因[27]。當前的研究[28]表明，與單純正畸治療相比，骨皮質切開術顯著加速牙移動，且接受手術的動物在壓力側有更多數量的破骨細胞，在張力側有更強的成骨標記物染色。部分學者通過分析差異轉錄組來研究牙齒運動大鼠模型中骨皮質切開術后牙槽骨改建的機制，發現骨皮質切開術可通過調節破骨細胞的增殖、分化和存活來加速骨吸收[29]。也有研究顯示，骨皮質切開導致破骨細胞生成相關的mRNA升高兩個階段。被用作監測骨皮質切開術加速正畸牙移動的生物標記物中，唾液和齦溝液中的天冬氨酸轉氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)的酶活性發生改變[30]，這些變化都有可能維持較高水平的破骨細胞數量，從而使牙齒的移動阻力減小，加速正畸牙齒移動。另外，骨皮質切開術伴隨局部無菌性炎癥反應，與單純正畸治療相比，具有更高的炎癥標記物表達[28]，且骨皮質切開術后牙槽骨愈合的最初階段以炎性細胞的浸潤為主要標志[31]。巨噬細胞為炎癥反應中一類重要的效應細胞，骨皮質切開術可通過活化并促進巨噬細胞的分型來影響牙槽骨密度，進而加速正畸牙齒的移動，其中NF-κB及JAK-STAT信號通路的激活可能發揮重要作用[32]。

3.3 RAP的分子生物學研究 正畸牙齒移動的速率取決于牙槽骨的改建，而骨骼細胞(破骨細胞、成骨細胞和骨細胞)的活性水平決定了牙槽骨的改建。這些水平受機械和生化因素的控制[33]。現有研究表明，骨皮質切開術后，局部微環境中產生并釋放生長因子和細胞因子(如PDGF、胰島素樣生長因子、血管內皮生長因子、BMPs、IL-1β和腫瘤壞死因子-α)，募集并刺激成骨細胞、破骨細胞分化，進而進行骨改建和血管生成[34]。此外，生長因子和其他生物活性物質從受傷的血管和脫礦的骨基質中釋放出來，一起促進破骨細胞和成骨細胞前體細胞的募集和分化，從而增強骨改建的過程。這些因素導致骨骼更新增加，允許更快速的正畸牙齒移動。另外，血管損傷致局部血流量減少，破壞了骨細胞間信號傳導結構縫隙連接，激活了細胞內的分子信號傳導途徑，從而觸發生物介質(如一氧化氮、前列腺素E2和TGF-β)的分泌，介導和加速牙槽骨的改建[35]。實驗研究[36]也證實，手術后牙周組織中RANKL表達增加促進了骨吸收而加速正畸牙移動。最新的研究[19]發現，手術后成纖維細胞相關細胞因子(骨橋蛋白、骨涎蛋白和骨鈣蛋白)、破骨細胞調節因子M-CSF和NF-κB(RANK)/RANK配體/骨保護素信號通路的受體激活劑的表達增加，這說明骨形成和骨吸收活躍,牙槽骨改建加速，支持RAP理論。

4 骨皮質切開術輔助正畸治療RAP的時效

骨皮質切開術后骨改建開始于幾天之內，在手術后1～2個月達到頂峰，并在此后逐漸消退，持續4～6個月[37]；加速正畸牙齒運動只能在此期間發生。因此，正畸治療應在術后的2周內開始，傳統固定正畸矯治每兩周進行正畸治療復診加力[38]；針對隱形矯治患者[6]，更換透明矯治器的時間加快一倍，利用有限的局部加速效應進行牙齒快速移動，縮短正畸治療時間。否則，骨皮質切開術的益處將消失。

目前為止，研究證實在骨皮質切開術輔助正畸治療中，骨皮質的創傷能夠調節骨代謝狀態，激活成骨和破骨細胞，有效地加速局部牙槽骨的改建；炎癥引起牙周膜空間的擴大和暫時的局部牙槽骨脫礦，在快速移動牙齒之前，牙周膜和鄰近的牙槽骨中壞死和透明樣組織的形成減少，清除更快，這些都是加速正畸牙移動的相關生物學機制，但所有可用的信息都是基于病例報告和中低度等級的研究證據，缺少系統的、前瞻性的、高質量的臨床實驗研究。且現有的證據僅能證實骨皮質切開區域的部分細胞(破骨細胞、成骨細胞、巨噬細胞)和細胞因子(M-CSF、TNF-α、ILs)發生改變，其改變可能加速牙槽骨改建，進而加速正畸牙齒移動，但高質量的臨床實驗研究和系統的信號通路研究較少，所以骨皮質切開術輔助正畸治療中加速正畸牙齒移動的生物學機制有待進一步完善。