安羅替尼治療難治性晚期非小細胞肺癌的近期療效分析

徐天亮

（宿松縣人民醫院腫瘤內科 安徽 安慶 246501）

肺癌是當前我國發病率和病死率均占首位惡性腫瘤[1]，近年來，肺癌新發病例約占到全球癌癥年發病數的1/3，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%。很大一部分NSCLC 病員首次就診時已為進展期肺癌（Ⅲb 或Ⅳ期），已錯失最佳手術時機，其治療仍為世界性難題。對于進展期NSCLC 患者，以鉑類為基礎的雙藥化療仍是標準一線治療方案，但眼下化療的療效已達瓶頸，大部分患者接受化療后腫瘤仍會進展，而二線單藥化療藥物毒副作用很大，且晚期患者往往由于全身情況較差，藥物耐受性差，且患者總生存期未見明顯改善，收效甚微。而以表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）為代表的小分子靶向藥物盡管具有高效低毒的優點，但有部分患者仍不避免出現病情進展。目前對于這部分難治性晚期肺癌患者暫無標準治療方案。安羅替尼是一種可經口服用的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）2/3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）a/13、c-Kit 等多個靶點，對血管形成相關的激酶具有明顯的抑制作用，抑制腫瘤新生血管形成，從而發揮抗腫瘤作用[2]。在進展期NSCLC 的三線治療中一定程度上緩解病情，改善了晚期肺癌患者的生活質量。2018 年5 月10 日國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drugs Administration，CFDA）正式批準了安羅替尼用于治療晚期 NSCLC，確立了安羅替尼在難治性晚期肺癌診治中的地位[3]。本研究采用將通過病例對照研究的方法，分析鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期NSCLC 患者的近期療效及安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院腫瘤內科2018 年12 月—2019 年12 月收治的36例接受過標準化療或EGFR-TKI 治療失敗的晚期（Ⅲb/Ⅳ期）肺癌患者作為研究對象，隨機將其分為實驗組與對照組，每組18例。其中試驗組男10 例、女性8 例，年齡35 ～81 歲，平均年齡為（56.3±3.2）歲；對照組男性11 例、女性7 例，年齡38 ～79 歲，平均年齡為（57.1±2.8）歲，實驗組與對照組患者的臨床常規資料具有可比性，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準及排除標準：

1.2.1 納入標準 （1）經病理學診斷確診為晚期（Ⅲ b/ Ⅳ期）NSCLC 患者；（2）最少接受過兩種標準化療方案治療的三線及以上或分子靶向藥物治療失敗者或無法耐受治療的患者；（3）患者的預計生存期＞3 個月；（4）患者或其家屬均對本研究知情同意；（5）經醫院倫理委員會批準并且通過。

1.2.2 排除標準 （1）妊娠期或者哺乳期婦女；（2）精神異常或有家族精神病史患者；（3）拒絕配合研究的患者；（4）中央型、有空腔的肺鱗癌，或伴有咯血的NSCLC 患者。

1.3 方法

觀察組給予鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司生產）治療，按1 次/d，12mg/次起始劑量，出現嚴重毒性反應，考慮調整為lOmg/d 或8mg/d。連續口服用藥2 周停1周，每6 周（42d）評估一次療效。對照組給予鹽酸安羅替尼模擬膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司生產）治療，藥物用法及劑量與觀察組相同。疾病控制（CR+PR+SD）而且不良反應可以耐受的患者，繼續用藥。患者出現不可耐受的不良反應或根據RECLST 1.1 標準評價為PD 時，則終止用藥。兩組患者均定期隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效 （1）記錄兩組患者治療后客觀緩解率、疾病控制率和不良反應。（2）根據《實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版》評價治療療效[4]，完全緩解（CR complete response）：所有病灶完全消失；部分緩解（PR partial response）：所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥30%；穩定（SD stable disease）：目標病灶的直徑總和縮小＜30%、增大＜20%；疾病進展（PD progressive diseave）：出現新病灶、目標病灶的直徑總和增大≥20%。（CR例數+PR例數）/總例數×100%＝客觀緩解率（ORR）。（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%=疾病控制率（DCR）。

1.4.2 不良反應 根據世界衛生組織（WHO）化療毒副作用分級標準進行評價，分為0 ～4 級。

1.5 統計學方法

采用統計學軟件SPSS19.0 進行數據的統計分析，計數資料采用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，檢驗水準采用0.05。

2.結果

2.1 兩組近期療效比較

實驗組和對照組的ORR 分別為27.78% vs 0%（P=0.045）；實驗組和對照組的DCR 分別為77.78% vs 33.33%（P=0.018）；實驗組的客觀緩解率和疾病控制率均明顯高于對照組，差異均具有顯著性（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較（例）

2.2 實驗組患者的毒副反應情況分析

實驗組患者治療期間主要的不良反應為骨髓抑制、蛋白尿、高血壓、腹瀉和手足綜合征等，其中蛋白尿及手足綜合征發生率明顯高于對照組。但是程度均相對較輕，經對癥治療后好轉，繼續原劑量治療。實驗組有1 例Ⅲ級毒副反應為手足綜合征，予以減量至10mg 后好轉，無Ⅳ度毒副反應，見表2。

表2 兩組患者的毒副反應情況分析（例）

3.討論

肺癌是目前臨床上常見的惡性腫瘤之一，隨著人口老齡化和經濟發展，我國肺癌發病率和死亡率持續攀升。肺癌病理組織學分類可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC 約占肺癌總體發病率的80 ～85%。目前手術治療是早期NSCLC 的主要治療手段，但NSCLC 在早期無明顯癥狀，或僅出現咳嗽、咳痰，很難引起重視，因此早期 NSCLC 很容易被漏診，大多數患者被確診時已是晚期或者已發生遠處轉移，從而失去了手術機會。晚期NSCLC 治療仍以傳統放化療為主，近年來對于驅動基因陽性NSCLC 患者的分子靶向藥物治療明顯改善該類患者的預后，但仍有部分患者最終會產生耐藥[5]。當前對于這部分經過標準化療或EGFR-TKI 治療失敗的難治性晚期非小細胞肺癌患者并沒有統一的治療方案，臨床療效亟待改善。鹽酸安羅替尼膠囊是我國自主研發的可口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，不僅可通過靶向抑制腫瘤血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、纖維母細胞生長因子（FGFR）等，從而抑制腫瘤血管生成，而且可抑制一些促進腫瘤細胞增殖的相關受體（c-Kit）及通路直接抑制腫瘤細胞增殖，具有雙重的抗腫瘤作用[6]。大量臨床研究數據表明，將安羅替尼應用于晚期非小細胞肺癌可以提高治療效果，且毒副作用可控。目前安羅替尼已獲國家食品藥品監督管理總局的批準，用于治療晚期肺癌患者。本研究采用臨床對照研究方式，對比實驗組和對照組患者的治療效果及不良反應，研究結果顯示實驗組和對照組的ORR 分別為27.78% vs 0%（P=0.045）；實驗組和對照組的DCR 分別為77.78% vs 33.33%（P=0.018）；實驗組的客觀緩解率和疾病控制率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的近期療效良好，明顯改善了患者的疾病進展。而安羅替尼作為一種分子靶向藥物，在具有顯著療效的同時，也會帶來一些不良反應。本次研究結果顯示，安羅替尼的主要不良反應可分為血液學毒性和非血液學毒性，其中血液學毒性可按照化療相關骨髓抑制的標準進行處理，非血液毒性包括蛋白尿、高血壓、腹瀉以及手足綜合癥等，大多程度較輕微，患者基本可以耐受，若出現嚴重毒性反應，可考慮減少劑量為lOmg/d 或8mg/d、暫停用藥等，對癥處理后基本能夠緩解。

總而言之，鹽酸安羅替尼膠囊作為一種國產的口服酪氨酸激酶多靶點抑制劑，目前在國內治療難治性晚期肺癌方面，安羅替尼表現出良好近期療效，且服用方便，其不良反應類型多樣，涉及器官系統廣泛，毒副作用可控。可作為晚期 NSCLC 患者二線及以上治療失敗后的參考方案，值得臨床推廣使用。但本研究樣本量尚小，隨訪時間較短，需要更大樣本量、更長隨訪時間的多中心前瞻性隨機臨床對照研究進一步驗證。