D-二聚體在脊柱退行性變患者圍術期變化及其對術后下肢深靜脈血栓形成的預測價值

高 彬，邵麗娟，王翠茹，何景力，鄭鐵鋼，劉寶平，賀 強

脊柱退行性變是由自身因素、外界因素和遺傳因素共同作用引起機體骨質和軟組織功能和結構發生慢性增生變性的一種疾病，能夠影響脊柱正常功能，病情嚴重時需行手術治療[1]。此類患者手術創傷大、時間長、術中失血量多導致肢體水腫、靜脈血流明顯減緩、術后臥床時間較長以及術后切口疼痛和肢體制動減少術后活動量及程度，血液往往呈高凝狀態，故此圍術期易出現血栓栓塞性疾病，嚴重者可危及患者生命[2]。深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)屬靜脈回流障礙性疾病，以雙下肢多見，是指血液非正常在深靜脈血管內凝結形成栓子，是脊柱外科術后常見并發癥[3]。有研究表明，脊柱關節術后DVT發生率為45%～84%，且若術后DVT未及時發現極易形成肺栓塞而導致患者死亡，故早期發現DVT至關重要[4]。因脊柱退行性變患者年齡、手術部位、病情程度、相關病史等個體差異，術后常規藥物預防DVT缺乏針對性，無法有效降低或避免DVT的發生[5]。目前，靜脈造影是診斷DVT的“金標準”，但因有創、并發癥較多、價格相對昂貴且不具有重復性，故臨床應用受限。靜脈彩超是臨床篩查術后DVT最常用手段，但依然具有不方便、價格高等缺點，此外若對所有脊柱術后患者均行靜脈彩超DVT篩查將造成極大的醫療資源浪費，同時當發現血栓時也已錯過最佳預防期[6]。因此，利用合適、有效的生化標志物輔助診斷脊柱術后DVT十分重要。D-二聚體是反映纖維蛋白溶解功能及凝血功能的重要指標，是一種特異性降解產物，通過血液中纖維蛋白單體經活化因子交聯后纖溶酶水解而產生，其升高幅度可反映繼發性纖溶活性增強，與人體血液高凝狀態密切相關[7]。故此本研究旨在觀察D二聚體在脊柱退行性變患者圍術期的變化及其對術后下肢DVT的預測價值。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：年齡42～64歲，性別不限；經脊柱X線、CT、MRI等檢查證實脊柱退行性變，且行手術治療，具有手術指征；術前靜脈彩超未發現下肢DVT者；術前凝血功能正常，無血液系統疾病者；未曾服用影響纖溶系統藥物及凝血功能藥物者；近1年內未接受手術者；術后定期復查靜脈彩超者；臨床資料完善者。

1.1.2排除標準：術前靜脈彩超發現下肢DVT者；術前有血液高凝狀態或伴凝血功能障礙者；伴血液系統疾病、自身免疫性疾病、心腦血管疾病、腫瘤性疾病者；近3個月內有活動性出血史者；術前1個月有抗凝藥物服用史者；伴重要臟器功能不全、嚴重感染者；孕婦及哺乳期婦女；臨床資料欠缺者。

1.2一般資料 選取2017年12月—2018年11月中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院接受手術治療的符合上述納入及排除標準的脊柱退行性變患者253例，其中男144例(56.92%)，女109例(43.08%)；年齡42～64(52.2±8.6)歲；體重指數20～31(26.0±5.3)kg/m2；疾病類型：頸椎病85例(33.60%)，胸椎病106例(41.90%)，腰椎病58例(22.92%)，Chiari畸形4例(1.58%)；合并神經損傷100例(39.53%)；手術入路：頸椎后路57例(22.53%)，頸椎前路80例(31.62%)，胸椎后路34例(13.44%)，腰椎后路82例(32.41%)；手術時間90～170(130.4±25.1)min；術中出血量124～206 (165.8±30.2)ml；術后首次下床活動時間4～9(6.9±1.2)d。所有患者根據術后1個月復查下肢靜脈彩超是否發生DVT分為觀察組(發生DVT)48例和對照組(未發生DVT)205例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意進行。

1.3DVT診斷標準及檢測方法 DVT診斷標準：患者出現或不出現下肢腫脹、疼痛、淺靜脈曲張，下肢靜脈彩超提示DVT存在：射頻圖像顯示血栓，靜脈血管內無或低回聲，血栓段血管內無血流或血流明顯減少，且血流頻譜信號基本不隨呼吸變化。彩超檢測儀由東莞健威醫療器械有限公司提供，探頭頻率5～10 MHz且均由同一名高年資超聲醫生進行操作。檢測方法：患者平躺，雙下肢呈屈曲外旋外展狀，探頭依次檢查髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、股深脈、腘靜脈、脛后靜脈，注意觀察靜脈管腔內壁光滑程度、內徑，血栓位置、大小及活動度，靜脈腔壓閉性，以及血流信號等。

1.4D-二聚體檢測 所有患者于術前1 d及術后1、3、7 d抽取清晨空腹靜脈血5 ml，2000 r/min離心10 min，分離血漿應用Ultra-Mark型全自動血凝分析儀(Bio-Rad公司生產)，采用酶聯免疫吸附法測定D-二聚體水平，嚴格遵照試劑盒說明書進行操作。檢測試劑盒購自上海積水醫療科技有限公司。

1.5研究方法 比較2組術前1 d及術后1、3、7 d D-二聚體水平變化情況；以觀察組術后3 d D-二聚體檢測情況繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic cure, ROC)，并計算曲線下面積，采用最大Youden指數法計算截斷值，以評定D-二聚體檢測對術后下肢DVT發生的診斷效能。

2 結果

2.1一般資料比較 2組的性別、年齡、體重指數等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組脊柱退行性變患者一般資料比較

2.2D-二聚體水平比較 2組術前1 d的D-二聚體水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后1、3、7 d，2組D-二聚體均較術前1 d升高，觀察組D-二聚體水平均高于對照組(P<0.05或P<0.01)；觀察組術后3 d達峰值，隨后降低，術后7 d時降至術后1 d時水平，各時間點比較差異有統計學意義(P<0.05)；而對照組術后1、3、7 d的D-二聚體水平無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 2組脊柱退行性變患者圍術期D-二聚體水平變化

2.3D-二聚體檢測對術后下肢DVT的診斷效能分析 ROC曲線分析顯示，D-二聚體診斷截斷值為1.19 mg/L，曲線下面積為0.928，95% CI為0.890，0.966，診斷靈敏度為92.9%、特異度為79.1%，診斷準確性為89.2%，Youden指數為72.3%，診斷陽性預測值為42.4%、陰性預測值為96.8%。見圖1。提示臨床可將D-二聚體1.19 mg/L作為篩查脊柱退行性變患者術后下肢DVT的“風險值”，且以此作為檢驗變量具有很高的診斷準確性。

圖1 D-二聚體檢測對脊柱退行性變患者術后下肢DVT診斷效能的ROC曲線

3 討論

3.1疾病概述及研究目的 脊柱退行性變是由自身因素、外界因素和遺傳因素共同作用引起機體骨質和軟組織的功能和結構發生慢性增生變性的一種疾病，病情嚴重時需行手術治療，此類患者術后易出現DVT[8]。DVT指血液在深靜脈腔內不正常凝結并阻塞靜脈管腔造成的不同程度慢性深靜脈功能障礙，可發生于全身主干靜脈，特別是雙下肢[9]。骨關節置換術后DVT發病率為45%～84%，且若術后DVT未及時發現極易形成肺栓塞而導致死亡，文獻報道脊柱術后肺栓塞病死率占所有術后死亡的5%[10]。DVT病因主要包括血流異常、血管壁損傷、血液成分改變3大方面；危險因素包括：高齡、肥胖、妊娠、大的創傷和手術、惡性腫瘤、遺傳性因素(如抗凝血酶缺陷癥等)、基礎疾病(如高脂血癥等)、炎癥反應、長期臥床等[11]。脊柱退行性變患者術后發生下肢DVT的原因：①手術損傷血管內膜及內皮細胞，使血小板黏附并聚集于血管壁；②手術失血致肢體水腫，壓迫或損傷相應靜脈，減緩相應靜脈血流速度；③術后機體發生不同程度炎癥反應，釋放的細胞因子及趨化因子激活凝血系統，導致血液高凝狀態；④術后長期臥床修養，活動受限，下肢肌肉收縮能力下降，靜脈血流速度減慢，增加血液黏滯度[12]。因脊柱退行性變患者年齡、手術部位、病情程度、相關病史等個體差異，術后常規藥物預防DVT缺乏針對性，無法有效降低或避免其發生。雖然脊柱退行性變患者術后行靜脈彩超篩查DVT的敏感性、特異性以及診斷陰性、陽性預測值均較高，但其耗時長且對操作者的技術要求高，臨床應用一定程度受限[13]。而靜脈造影作為DVT診斷的”金標準”，具有創傷性，且操作不當可加重血栓形成風險，加之造影劑過敏也限制了其在臨床中的應用[14]。故此臨床亟需尋找一種合適、有效地對脊柱術后下肢DVT有輔助診斷價值的生化標志物，通過動態監測早期篩查DVT高危人群，從而進一步開展個體化干預。

3.2D-二聚體檢測的臨床意義及動態變化 D-二聚體是纖維蛋白降解產物中最小的片段，又是靜脈血栓纖維基質的特異性降解產物，研究證實其為血栓形成與溶解的高敏指標[15]。D-二聚體在繼發性纖溶亢進時或血液處于高凝狀態時會特異性升高，常提示機體凝血系統、繼發纖溶系統激活及血流動力學穩態被打破，被認為是理想的凝血功能異常標志物[16]。DVT是一個動態過程，創傷或手術后血漿D-二聚體水平處于動態變化過程，急性DVT患者升高幅度更為明顯[17-18]。本研究結果顯示，術后1、3、7 d，2組D-二聚體均較術前1 d升高，且觀察組D-二聚體水平均高于對照組；觀察組術后3 d達峰值，隨后降低，術后7 d時降至術后1 d時水平，各時點比較差異有統計學意義；而對照組術后1、3、7 d的D-二聚體水平無明顯變化。提示脊柱退行性變患者術后血漿D-二聚體水平顯著升高，且發生下肢DVT者升高幅度更大；脊柱退行性變術后發生下肢DVT患者術后D-二聚體會發生動態變化，而未發生下肢DVT者術后D-二聚體變化相對平穩。國外研究也指出，脊柱退行性變患者圍術期血漿D-二聚體檢測對術后下肢DVT篩查具有一定的輔助診斷價值，對下肢DVT癥狀不明顯者，結合D-二聚體檢測結果，30%～50%的患者可排除，且其水平越高發生下肢DVT的可能性越大，若圍術期D-二聚體監測發現水平持續升高應高度警惕下肢DVT[19]。

3.3D-二聚體診斷效能分析 本研究繪制ROC曲線進一步分析D-二聚體對脊柱退行性變患者術后下肢DVT的診斷效能，結果發現D-二聚體診斷截斷值為1.19 mg/L，曲線下面積為0.928，95% CI為0.890，0.966，診斷靈敏度為92.9%、特異度為79.1%，診斷準確性為89.2%，Youden指數為72.3%，診斷陽性預測值為42.4%、陰性預測值為96.8%。提示臨床可將D-二聚體1.19 mg/L作為篩查脊柱退行性變患者術后下肢DVT的“風險值”，具有一定的輔助診斷價值；曲線下面積越大證明檢驗變量的診斷準確性越高，本研究曲線下面積為0.928，說明檢驗變量具有很高的診斷準確性。

綜上所述，脊柱退行性變患者術后血漿D-二聚體水平顯著升高，且發生下肢DVT者升高幅度更大；早期篩查DVT并給予及時的個體化干預，有利于改善患者預后。