新冠病毒感染新通路

編譯 舒愉棉

如果說新冠病毒入侵人體細胞就像一場探戈，那么要成舞就需要三個舞伴。舞起于ACE2受體，這一蛋白質位于人體細胞表面，在與第二個舞伴——COVID-19的罪魁禍首——SARS-CoV-2病毒“牽手”后能讓病毒進入并感染細胞。如今新加入了第三個舞伴——另一個存在于人體細胞表面的蛋白質。這一場由兩個蛋白與一個病毒共舞的“蛋白質三人探戈”讓SARS-CoV-2病毒的細胞入侵能力、自我復制能力和致病能力都獲得了增強。

COVID-19已經在全世界范圍內造成了經濟與醫療系統的嚴重損害。為了抗擊疫情，全世界都在以前所未有的力度研發疫苗和其他治療方法。但如果要讓這些努力不付諸東流，理解病毒入侵細胞的原理就十分關鍵了。為此，兩支研究組經各自的研究，分別都發現一種名為“神經纖毛蛋白-1”（NRP-1）的受體蛋白是SARS-CoV-2病毒入侵并感染人體病毒的另一入口，研究成果以兩篇論文的形式刊登在近期的《科學》雜志上。這一意外發現可謂重大突破，由于此前科學家認為NRP-1的主要作用是幫助神經元建立正確連接和協助血管生長，沒人會想到NRP-1會成為SARSCoV-2入侵神經系統的突破口。

我和我的同事對這些研究報告特別感興趣，因為作為研究疼痛信號的觸發及其大腦傳導機制的神經學家，我們過去也一直在研究NRP-1的相關活動。在我們最近的一篇論文里，我們展示了NRP-1是如何與疼痛信號相關聯，并在被SARS-CoV-2病毒附著后如何阻斷疼痛信號傳導并緩解疼痛的。現在最新的研究顯示NRP-1是COVID-19病毒感染細胞的獨立窗口，這一發現也許能帶來找到病毒阻斷方法的新啟示。

NRP-1協助SARS-CoV-2進入細胞

一種位于SARS-CoV-2病毒外表面、名叫刺突蛋白的蛋白質能夠與人體細胞的蛋白質受體結合。在鑒定出新冠病毒的刺突蛋白有個小片段與已知的能與NRP蛋白受體結合的人蛋白質結合區序列相似時，兩個研究組都意識到了NRP-1可能是新冠病毒感染細胞的關鍵所在。

COVID-19病毒的刺突蛋白與ACE2蛋白受體結合并感染人體細胞，矩形代表人體細胞

刺突蛋白同時與同一人體細胞表面的ACE2蛋白受體和NRP-1蛋白受體結合體結合

刺突蛋白同時與同一人體細胞表面的ACE2蛋白受體和NRP-1蛋白受體結合時，病毒就能感染更多的細胞

布里斯托大學的詹姆斯·戴利（James L.Daly）及其同事利用一種名為X射線晶體衍射的技術（這一技術能夠在單原子級別的分辨率下觀察到刺突蛋白的三維結構）及其他生物化學方法研究后發現，刺突蛋白的一段短序列能夠與NRP-1結合。

實驗表明，在實驗室培養的缺乏NRP-1蛋白的人體細胞里，能被SARSCoV-2病毒感染的細胞與正常細胞相比數量要更少。

在同時含有ACE2和NRP-1蛋白的細胞中，能被SARS-CoV-2感染的細胞數量要多于僅有一種蛋白質受體的細胞被病毒感染的數量。

戴利和他的同事證明，如果利用一種名為EG00229的小分子蛋白或抗體去阻止刺突蛋白結合NRP-1，那么SARSCoV-2就會少感染一些細胞。

運用類似的辦法，一個由德國慕尼黑工業大學和芬蘭赫爾辛基大學領導的國際研究小組也得到了與上述研究相同的結論。具體來說，這一研究組的研究成果表明NRP-1于SARS-CoV-2病毒入侵和感染人體細胞而言至關重要。

通過用抗體阻斷NRP-1受體蛋白的某一區域，研究人員證明從COVID-19患者身上采集的SARS-CoV-2病毒不能感染細胞。

來自新冠病毒的刺突蛋白能夠阻止人血管內皮生長因子A與人體細胞上的NRP-1相互作用，從而阻斷疼痛信號的傳導

在另一項實驗中，慕尼黑工業大學的盧多維科·坎圖蒂-卡斯特韋特里（Ludovico Cantuti-Castelvetri）和他的同事將銀粒子附著在人工合成的刺突蛋白上，發現這些粒子可以進入表面存在NRP-1的細胞。當他們在活老鼠身上進行在體實驗時，他們發現銀粒子進入分布在鼻腔內側的外壁細胞內。研究人員還驚訝地發現，這些刺突蛋白還能夠進入腦內的神經元和血管之中。

利用尸檢采集的人體組織樣本，坎圖蒂-卡斯特韋特及其同事指出NRP-1存在于人呼吸道和鼻腔內側外壁，而這些地方未發現ACE2的存在。這說明NRP-1為COVID-19病毒感染細胞提供了單獨的通道。

此外，COVID-19患者鼻腔內側采集的細胞中，NRP-1蛋白陽性的細胞同樣也對刺突蛋白呈陽性反應。這些發現證實了在人體內沒有ACE2蛋白的地方，刺突蛋白是利用NRP-1蛋白來感染人體細胞的。

NRP-1蛋白可以阻斷病毒、癌癥和疼痛感

我們課題組近期發表的一篇論文展示了一項令人意外的研究成果，即SARS-CoV-2刺突蛋白具有緩解疼痛的效果。更令人吃驚的是，我們發現這一鎮痛作用涉及NRP-1蛋白受體。

我們證實，刺突蛋白能夠阻止其他蛋白質與NRP-1結合，這就能夠阻斷疼痛信號，從而帶來疼痛的緩解。這是因為人體內多種細胞都能合成的一種名為血管內皮生長因子A（簡稱VEGF-A）的蛋白質在正常情況下能夠與NRP-1結合，由此通過興奮傳遞疼痛信息的神經元來啟動疼痛信號的傳遞過程。

所以，病毒向我們提供了一個能處理慢性疼痛的潛在新靶點——NRP-1受體。如果現在我們能破譯NRP-1是如何參與到疼痛信號中來的話，我們就能以它為靶點設計阻斷疼痛的辦法。

如今，我們在實驗室內利用刺突蛋白與NRP-1的相互作用來設計新的疼痛抑制劑。我們發表在BioRxiv生物預印本服務器上的一篇論文報道了已被我們鑒定出、可模仿刺突蛋白結合NRP-1的一系列新化合物，這些分子具有可以干預NRP-1作用的潛力，作用范圍包括了阻止SARS-CoV-2病毒的入侵、阻斷疼痛信號甚至是癌癥發生。

更多新“舞伴”正逐一出現

兩個課題組的研究結果都顯示NRP-1可以作為COVID-19治療的潛在新靶點，這將我們所有人的注意力都集中到了NRP-1上。

這些研究結果還意味著對抗刺突蛋白疫苗的研發產生影響。也許最重要的影響就是刺突蛋白上NRP-1結合區可以作為預防COVID-19的靶點。因為其他大量的傳人病毒，包括埃博拉、HIV-1以及高度致命的禽流感病毒株也具有與刺突蛋白相同的特征序列，NRP-1或許是多種病毒入侵細胞的混合媒介。

但似乎這還沒有結束，更多參與到這場探戈的舞伴已逐步浮現了出來。含FYVE指磷酸肌醇激酶（PIKFyve激酶）和CD147這兩種蛋白質已經顯示出具有結合刺突蛋白并協助病毒進入細胞的能力。至于二者是打主力還是充當ACE2和NRP-1的副手，我們就要拭目以待了。

資料來源theconversation.com