成纖維細(xì)胞激活蛋白α(FAP-α)在胃癌組織中的表達(dá)情況及臨床意義

鄭 磊,劉立杰,康麗穎,徐紅梅,陳蘭蘭,高立明

(秦皇島市第一醫(yī)院 腫瘤科,河北 秦皇島066000)

近年來，關(guān)于腫瘤血管形成、胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)及ECM降解酶等已成為腫瘤界研究的一個熱點問題。相關(guān)文獻(xiàn)報道稱：成纖維細(xì)胞激活蛋白α(Fibroblast activation protein α，F(xiàn)AP-α)在腫瘤疾病的進(jìn)展、細(xì)胞浸潤以及轉(zhuǎn)移等過程均扮演著十分重要的角色[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]：FAP-α可在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(Carcinoma associated fibroblasts,CAFs)中特異性地表達(dá)，基于蛋白酶水解反應(yīng)，加快腫瘤細(xì)胞地生長以及浸潤等過程。此外，F(xiàn)AP-α還能夠加快腫瘤組織新生血管與內(nèi)皮細(xì)胞的形成以及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度等[5]。目前，臨床上關(guān)于FAP-α在腫瘤疾病發(fā)病過程中的主要機(jī)制尚未完全明晰，因此，加強(qiáng)對FAP-α在腫瘤尤其是惡性腫瘤組織中的表達(dá)情況進(jìn)行研究，具有十分重要的臨床意義。本研究以胃癌患者作為研究對象，探討了其組織中FAP-α的表達(dá)情況及其與臨床病理學(xué)及患者預(yù)后之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集33份我院接受切除術(shù)治療的胃癌患者組織標(biāo)本。本研究入選患者中，男、女患者數(shù)分別為17例、16例；年齡44-73歲，平均(53.38±10.02)歲；早期胃癌13例、中晚期胃癌20例。另取正常胃組織10份作為對照組。根據(jù)中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范(第四分冊·胃癌)[6]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分級：Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級病例數(shù)分別為5例、9例、10例及9例。本研究患者組在接受手術(shù)治療前，均未接受放、化療等治療。

1.2 免疫組化SP法檢測組織切片采用SP法對FAP-α進(jìn)行檢測分析。同時，每份標(biāo)本均采用PBS代替一抗染色作為陰性對照。閱片采用雙盲法，F(xiàn)AP-α陽性表達(dá)為FAP-α(+)，即：細(xì)胞膜或者細(xì)胞質(zhì)內(nèi)呈棕黃色顆粒的細(xì)胞。于400倍光鏡下對每張組織切片的10個區(qū)域進(jìn)行觀察，計算積分光密度(Integrated optical density，IOD)值：。根據(jù)最終計算所得出的IOD值(按百分位值)，可分為如下4個等級，即：陰性、弱陽性、中度表達(dá)及高度表達(dá)。

1.3 觀察指標(biāo)比較對照組、低級別組(病理分級Ⅰ級、Ⅱ級)及高級別組(病理分級Ⅲ級、Ⅳ)組織 FAP-α表達(dá)情況；FAP-α陽性表達(dá)與胃癌病理學(xué)特征之間的相關(guān)關(guān)系；分析FAP-α表達(dá)強(qiáng)度與患者預(yù)后狀況之間的相關(guān)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 對照組、低級別組及高級別組組織 FAP-α表達(dá)情況對比在正常胃組織中，F(xiàn)AP-α免疫組化SP法呈陰性；在低級別胃癌組織中，F(xiàn)AP-α陽性細(xì)胞免疫組化SP法呈淡棕黃色，呈弱陽性；在高級別胃癌組織中，F(xiàn)AP-α陽性細(xì)胞免疫組化SP法呈棕黃色，呈陽性(圖略)。對照組、低級別組與高級別組組織IOD值兩兩之間的差異均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

表1 對照組、低級別組及高級別組組織 FAP-α表達(dá)情況比較

2.2 FAP-α陽性表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的相關(guān)關(guān)系分析FAP-α陽性表達(dá)與胃癌患者性別、年齡、腫瘤大小之間均無顯著的相關(guān)性(P均>0.05)，但其與腫瘤分級之間呈極顯著的相關(guān)性(P<0.01)，其陽性表達(dá)率隨腫瘤分級的增大而增強(qiáng)，見表2。

表2 FAP-α陽性表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的相關(guān)關(guān)系

2.3 FAP-α陽性表達(dá)與胃癌患者預(yù)后狀況之間的相關(guān)關(guān)系經(jīng)Kaplan Meier曲線分析顯示：低表達(dá)組生存率顯著高于高表達(dá)組(P<0.01)，見圖1。

圖1 FAP-α陽性表達(dá)與胃癌患者預(yù)后狀況的Kaplan Meier曲線圖a.P<0.01，vs 低表達(dá)組

3 討論

FAP-α可選擇性地在超過90%的惡性上皮性腫瘤強(qiáng)表達(dá)，包括胃癌、乳腺癌、直(結(jié))腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，定位于細(xì)胞膜以及細(xì)胞漿之中[7-11]，但是基本上未在正常組織與良性上皮腫瘤組織成纖維細(xì)胞之中。

本研究基于免疫組化SP法對FAP-α進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示：胃癌組織FAP-α陽性表達(dá)率顯著高于正常胃組織，且其與腫瘤分級之間呈極顯著的相關(guān)性(P<0.01)，其陽性表達(dá)率隨腫瘤分級的增大而增強(qiáng)。此結(jié)果與STREMENOVA等[12]研究結(jié)論相接近。此外，陳淵等[13]研究也發(fā)現(xiàn)：膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87對FAP-α的表達(dá)具有抑制作用，但當(dāng)腫瘤疾病進(jìn)展時，膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87增殖水平下降。上述結(jié)果均表明：FAP-α可能參與了腫瘤細(xì)胞的惡性增殖過程之中。

國內(nèi)外有很多文獻(xiàn)報道FAP-α在不同腫瘤組織中的表達(dá)情況及意義。如：王秋艷等[14]研究發(fā)現(xiàn)：FAP-α在宮頸癌組織中具有高表達(dá)性，且與疾病分期存在緊密的關(guān)系。HENRY等[15]選擇結(jié)腸癌標(biāo)本作為研究對象，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌間質(zhì)中FAP-α處于高表達(dá)狀態(tài)，且其更易于出現(xiàn)侵襲性進(jìn)展或者復(fù)發(fā)。COHEN S J等[16]研究發(fā)現(xiàn)：胰腺癌組織中的FAP-α陽性表達(dá)率非常高，且隨著該指標(biāo)陽性表達(dá)水平地不斷提高，患者預(yù)后狀況越差。蘇靜等[17]研究發(fā)現(xiàn)：隨著FAP-α陽性表達(dá)水平地增加，宮頸癌組織中的血管增生程度也隨之而增大。楊肖軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)：FAP-α在胃癌疾病進(jìn)展過程中扮演著十分重要的角色，可將其作為臨床診療的一個重要的潛在靶點。武金波等[19]研究結(jié)果顯示：FAP的高表達(dá)水平與胃癌惡性表型之間存在十分緊密的關(guān)聯(lián)性，其可作為表征胃癌惡性生物學(xué)行為的一個非常重要的指標(biāo)。崔博等[20]研究發(fā)現(xiàn)：FAP陽性細(xì)胞與結(jié)直腸癌的TNM分期情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等存在緊密的關(guān)系性。陳鶴[21]提出了FAP在胃癌間質(zhì)中的表達(dá)水平較高。上述研究均表明：FAP-α參與了腫瘤疾病的進(jìn)展過程。