睪丸微石癥與男性不育相關性的臨床研究進展

雍姍姍，楊雅麗，陽方，董良，李俊君，譚琨，俞旭君

（1.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都；2.成都中醫藥大學附屬生殖婦幼醫院，四川 成都）

1 概述

睪丸微石癥（testicular microlithiasis， TM）是以睪丸內多發鈣化為特征的一種臨床綜合征，是一種相對少見的疾病。它是睪丸生精小管內以鈣鹽為核心的沉積物，B 超檢查可見睪丸實質內多發性的微小鈣化灶。TM 由Priebe[1]于1970 年在一名4 歲男孩的骨盆X 線片上首次發現有雙側彌漫性睪丸鈣化。1973 年Weinberg 等[2]報道了一例睪丸未降患者雙側睪丸微結石（TM）的影像學表現。其通常是在陰囊超聲時被偶然發現，最早在1987 年它的聲像圖特征被描述為[3]：睪丸內彌漫性分布的細小、均勻、明亮的無陰影回聲，累及一個或兩個睪丸。后來，這一描述被進一步界定為“睪丸內隨機分布的、直徑1～2 mm 的高回聲。”

關于TM 的發生率，目前已有大量的研究調查，綜合分析后發現在有癥狀的成人中TM 的發生率為0.6～9.0%，無癥狀成人TM 的發生率為2.4～5.6%[4]。同時，有研究表明，TM 患者中男性不育癥的發生率為17～23%，男性不育癥患者中TM 的發生率為3.1～6.9%[5]。

TM 與男性不育癥的關系成為近年來研究者們關注的重點。TM 合并的不育癥病因比例很高[6]，包括有附睪炎、睪丸炎、精索靜脈曲張、睪丸發育不良等，TM 不但和男性不育癥有密切關聯，它合并有其他不育癥病因時，更容易誘發男性不育癥。同時，一項系統回顧性分析表明[7]，TM 與睪丸癌（Testicular Cancer，TC）具有顯著相關性，但兩者的發生風險關系需要進行更多的研究來闡明。在不育的男性中合并TM 的患者睪丸癌發病率比未合并TM 的患者高出18 倍，并且患有TM 的不育男性隨著時間的推移更容易患睪丸癌[8]。

2 病因及發病機制

目前，TM 的病因尚不明確。在許多研究中發現TM 與男性不育癥、萎縮性睪丸、睪丸發育不良、睪丸腫瘤、睪丸囊腫、附睪或精索囊腫、睪丸附睪炎、睪丸或睪丸附件扭轉、睪丸鞘膜積液、精索靜脈曲張、艾滋病、神經纖維瘤及一些遺傳性疾病等有關。有學者[9]研究認為TM 的形成與精索靜脈曲張（varicocele， VC）導致睪丸微循環及代謝障礙從而引起的生精細胞碎片形成有關。VC 能夠提供睪丸微小結石形成的病理基礎，提示精索靜脈曲張可能是睪丸發生微小結石的病因之一，兩者同時發生會進一步導致并加重男性生殖功能障礙。Zhang 等[10]研究發現納米細菌（nanobacteria，NB）也可能與TM 的發生有關。除此之外，有研究表明TM 的發生率在患有Klinefelter’s 綜合征的男性中高達17.5%[11]，在唐氏綜合征的男性中高達36%[12]。

對于TM 發病機制的研究，Vegni-Talluri 等[13]采用光鏡和電鏡對TM 進行了研究，確定了它的來源和結構。認為微結石的形成是含有固縮核和囊泡的退化細胞沉積在曲精小管內形成鈣核，結締組織纖維層包繞鈣核。Nistal 等[14]通過電鏡研究發現，TM中的微小結石呈多發性，位于退化的生精小管內，呈球形，其中心為生精小管上皮細胞碎屑，糖蛋白和鈣鹽呈環形分層沉積在碎屑上，外周有數層膠原纖維樣組織，約20～60%的生精小管有退化現象。由此，大多數學者推測TM 的病理機制是由于睪丸足細胞功能減退，使得曲細精管的管壁變性壞死、脫落的上皮細胞或細胞碎屑未能被及時清除而堆積于曲細精管管腔內，繼而鈣鹽沉積于壞死的細胞或細胞碎屑上形成微小結石的鈣化灶。DeJong 等[15]用拉曼光譜技術發現其分子成分全部為羥磷灰石。

3 影像學診斷

TM 作為一種影像學診斷，往往是在超聲檢查時被發現。睪丸位于陰囊內的淺表位置，因此彩色高頻超聲是診斷本病的首選方法，具有簡單性、無創性及準確性。

Bennett[16]等將TM 分為經典型睪丸微石癥（CTM）以及局限型睪丸微石癥（LTM），CTM 是指每個切面均能發現5 個以上直徑＜3mm 的點狀強回聲，后方無聲影，且所有點狀強回聲均相互獨立，彌散分布于睪丸實質內，而后者是指每個切面有少于5 個直徑＜3mm 的鈣化點者。臨床上還常常使用將其中的CTM 按照每個切面鈣化點的個數分為的3 級分級法[17]：1 級為5～10 個；2 級為11～20 個；3 級為20 個以上。不育癥患者的超聲檢查中[18]，可能表現出異常回聲，包括片狀不均勻性、低回聲病變或回聲病灶。胡文江等[19]的研究認為TM 患者睪丸內部血流動力學較睪丸回聲正常者無明顯改變。而羅永科等[20]證實TM 合并VC 患者睪丸動脈、精索靜脈血流動力學均存在不同程度的改變，VC 嚴重程度與睪丸微小結石數量呈正相關。

TM 聲像圖具有特征性，故超聲即可確定診斷，其可重復性、無創性在診斷和隨訪中具有優越性。其它檢查手段，如MRI，因其看不到微小鈣化點，在TM 的診斷中沒有直接作用[21]。但如果超聲發現其他異常或可疑病變時，CT、MRI 或睪丸活檢可進一步加以明確診斷。

4 TM 與男性不育

雖然TM 與男性不育間的關系尚不明確，但受到越來越多的學者關注和研究。據報道[22]，在生精缺陷嚴重的低精子癥和丸體積縮小的患者中，TM 的發生更為普遍。

TM 導致的精子數量減少可能與曲細精管的阻塞相關，發生這種情況的概率大約有30～60%[23]，Thomas 等[24]的研究指出伴有TM 的不育癥患者的精液質量中，精子的活力及移動度比非TM 患者的精子活力和移動度明顯下降，精子的功能與睪丸微石癥的程度明顯相關。

許超等[25]采用3 級分類方法：將TM 分為3 個級別（與Yee等的CLM 3 級分級法不同）：1 級（1 個～5 個），2 級（6 個～20 個）以及3 級（＞20 個），統計分析各級別TM 患者的精液參數發現：2級TM 的精液參數與3 級相比有差異，與l 級比沒有差異。說明睪丸微石癥的分級越高，精液質量相對較差，睪丸微石癥2 級患者的精液參數不穩定。鄧春華等[26]的研究發現CTM、LTM 及陰性組間的發病年齡、雙側睪丸體積、雙側睪丸動脈阻力指數（RI）、精液量及其精子畸形率均無明顯差異（P＞0.05）。CTM 組的雙側睪丸動脈峰值流速（PSV）及精子密度、精子活力均明顯低于LTM 組及陰性組（P＜0.05），但在LTM 組及陰性組間并無明顯差異（P＞0.05），得出睪丸微石癥可能是造成不育患者精液質量下降的原因之一。崔海鵬等[27]通過精液對比分析，發現TM 患者中精子密度，精子活力及精子存活率均低于正常人，存在統計學差異，可說明TM 對睪丸的生精功能具有減弱作用。毛衛林等[28]對159例TM 患者研究顯示：CTM、LTM 組與對照組睪丸體積、精子濃度、總活力、精子前向運動之間具有差異，得出結論TM 與成年男性精液質量密切相關，且CTM 組患者的精液質量顯著差于LTM 組。

趙永平等[29]的分析得出TM 組與對照組間比較，精子細胞凋亡率、精子核成熟度及精子DNA 碎片率均具有顯著性差異（P＜0.01）。一項研究的精液數據分析顯示[30]：經典型、局限型、陰性組患者精子活動率、成活率和密度之間差異有統計學意義（P＜0.05），而精液量、精子畸形率方面之間差異無統計學意義（P＞0.05）。同時有研究顯示，TM 患者不會增加不育男性產生抗精子抗體（AsAb）的風險[31]。

睪丸微石癥可影響患者的精子質量，尤其影響精子的濃度與精子的活力。Xu 等[32]的研究顯示在30%至60%的TM 患者中，精子數量、精子活力下降的原因是生精小管的梗阻。有證據顯示[33]，TM 是一種以睪丸發育不全為主的綜合征，可通過影響睪丸生殖功能，如生育能力下降、睪丸腫瘤等。在生精小管中鈣化灶引起梗阻，引起繼發性炎癥，增加血壓及睪丸供血不足，影響精子質量，對男性的生育能力造成影響[34]。De Jong 等[12]指出伴有TM 的不育癥患者睪丸活檢顯示曲細精管萎縮，30%～40%曲細精管中存在細胞碎片。退化的曲細精管影響精子的產生，而萎縮的曲細精管、細胞碎片和鈣化灶阻礙精子的運動，這可能是男性不育的原因。

5 治療及隨訪

由于TM 的病因尚在探索階段，其治療及預防等并沒有療效確切的方法。因TM 的發現常合并其他原發的男性生殖系統疾病，可進行相應對癥治療。一項研究[35]對因睪丸疼痛不適的單純TM患者給予抗感染、止痛、局部理療等治療后癥狀均有好轉，但易反復發作。曾有學者使用他莫西芬（20mg，3 次/d）治療TM 引起的不育癥，但療效欠佳。目前對于TM 所引起的不育癥精子卵漿內注射技術（ICSI）是療效最好的方法。楊毅等[36]應用中醫藥的方法對TM 所致的不育以補腎疏肝、活血化瘀為治療原則的中藥對TM 不育患者精子濃度、活力和活率較治療前均有提高，精子畸形率有所下降，趙炎[37]等對45 例合并TM 的不育采用補腎益精、聚精助育的方法治療發現可增加睪丸血流、明顯改善精子質量。由此可見，中醫藥在此領域可能也具有一定的療效。有研究表明，有8%～54%的睪丸微小結石癥患者伴隨睪丸生殖細胞腫瘤[38]，后續治療建議患者密切隨訪。因此，睪丸微小結石癥患者應定期隨訪，至少每6 個月至12 個月復查1 次，首選彩色多普勒超聲檢查，合并腫瘤等疾病時應行血清腫瘤標志物、CT、MRI、睪丸活檢等觀察是否發生惡變，及時發現異常病變，為早期臨床干預提供依據。

6 結語

TM 是一種通過超聲發現并診斷的睪丸生殖系統疾病。許多研究發現它與男性不育癥、睪丸腫瘤以及睪丸其他疾病都有一定的相關性。TM 病因、發病機制及治療措施仍需進一步的基礎和臨床研究。目前TM 與男性不育的關系已有的大量研究可為日后相關研究及臨床診治提供參考依據。