急性一氧化碳中毒遲發性腦病生物學標志物檢測研究進展

王明，劉文秀，曾憲容

（1.西南醫科大學 臨床醫學院，四川 瀘州；2.四川省人民醫院高壓氧治療中心，四川 成都）

1 神經元烯醇化酶（Neuron Specific Enolase，NSE）

NSE 是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，主要存在于中樞神經系統的神經元胞漿中[2]；該物質在血液中水平很低，在正常人腦組織中水平最高。當神經細胞受損傷時NSE 大量從細胞內釋出，首先腦脊液中的NSE 水平升高，隨后NSE 從受損的血腦屏障進入血液循環中，所以血液中可檢測到NSE 水平升高，其水平的升高可以客觀性地提示神經細胞受損，NSE 的釋放量與神經細胞死亡數量呈顯著正相關[3]。多項研究表明在急性一氧化碳中毒患者血清中可檢測到該物質水平的升高[2，4-8]，對比觀察指標結果顯示，NSE 水平與病情嚴重程度呈正相關[9]。有研究顯示：重度一氧化碳中毒患者入住EICU 后NSE 即可升高，并逐漸上升，臨床監測NSE 水平的峰值時間為起病后3～7d；特別是患者昏迷評分（GCSPillsburghscores，G-P）及床旁腦電雙頻指數（BIS）監測值較低者，血清NSE 水平早期已較高，并且持續監測在較高水平[10]，經治療后遲發性腦病組患者血清NSE 水平常高于非遲發性腦病組；故認為血NSE 的動態變化可反映中毒的程度及其預后[11]，血清NSE水平持續升高時間越長，患者臨床預后越差。同時也有學者對急診就診時的236 名患者血清NSE 水平回顧性分析發現發病時血清NSE 水平與急性或延遲性神經后遺癥的風險無關[12]。

2 S100β 蛋白

S100β 蛋白是Ca2+結合蛋白的超家族成員，其特征是特異性的Ca2+結合基序EF-hand[13]，該蛋白是中樞神經系統的特異性蛋白質，其在血清中的出現成為標志腦神經障礙或血腦屏障通透性亢進的指標之一，該蛋白半衰期短，特異性高，有人認為該物質為迄今為止最能反應腦損傷程度的特異性蛋白[14]。研究表明S100β 蛋白在缺血性腦卒中、腦卒中后抑郁、蛛網膜下腔出血等腦血管病中均有升高[15-17]提示神經系統損傷。在DECAMP 患者的血清及腦脊液中S100β 蛋白表達明顯高于DEACMP 組，且治療后DEACMP 組仍明顯高于非DEACMP 組[4]。也有學者對急性一氧化碳中毒患者腦脊液中該蛋白進行了檢測，結果提示：腦脊液中S100β 含量與急性一氧化碳中毒遲發性腦病的發病過程密切相關[18,19]，有研究提示血清S100β 蛋白含量在認知功能障礙的患者中也有升高，故推測S100β 蛋白與認知功能障礙有關[20]。綜上多項研究均提示使用該物質預測遲發性腦病的發生成為可能[21]，但應該排除其他顱內相關疾病及腫瘤等。

3 動脈血乳酸（Lac）水平

血乳酸屬于人體內無氧酵解產物，其主要是反映細胞能量代謝水平、機體重要臟器功能狀態的指標[22]。有研究表明，對于急性一氧化碳中毒的患者，早期動脈血Lac 水平的檢測對DEACMP預測的敏感度高[2]。隨著對ACOP 治療的進行，發生DEACMP 患者的生命指征、初始血乳酸水平尚不能完全反映疾病的進展及嚴重程度，24 小時乳酸清除率更能反應患者預后，與遲發性腦病的發生率呈負相關。即乳酸清除率高者CO 中毒并發癥發生率少，乳酸清除率低者CO 中毒并發癥發生率較高[23]。

4 高遷移率族蛋白1（HMGB1）

HMGB1 是一種染色體結合蛋白，也是一種損傷相關的分子模式分子[24]，它具有強大的促炎作用，是器官損傷的關鍵介質之一[25]。有多項研究表明HMGB1 在炎癥損傷和認知功能障礙中起著十分重要的作用[26,27]，當患者顱腦損傷時神經細胞釋放出HMGB1，TLR2 作為HMGB1 的受體，其被激活后，可導致慢性炎癥，過多慢性炎癥的持續作用將會致患者神經退變，最終加重患者認知功能障礙[27]。有學者研究提示該物質在一氧化碳重度中毒患者發生遲發性腦病的比例明顯高于輕度組和中度組[28,29]，CO 中毒后遲發性腦病患者急性期、恢復期的HMGBl 與HDS、ADL 呈正相關[30]，認為HMGBI 濃度有可能成為反映CO 中毒后遲發性腦病病情嚴重程度的一個指標，且與病情程度及預后密切相關[30-32]。目前，對于HGMB1 是否參與了遲發性腦病的認知功能障礙需進一步研究。早期動物腦出血實驗中，顯示HMGB1 增加了激活的小膠質細胞和凋亡神經元的數量以及腦水腫的水平，也提示該物質在腦損傷中介導炎癥反應[33]。

5 血清髓鞘堿性蛋白（MBP）

該蛋白為構成中樞神經系統髓鞘的主要蛋白成分。占髓鞘總蛋白量的30%～40%。在病理情況下，髓鞘的崩解可釋放MBP 進入腦脊液中；但當血腦屏障受到損傷時，則MBP 可被大量釋放到血液中[34]。DNS 發生后白質髓鞘損傷并非立即開始，脫髓鞘改變為漸進性過程，在中毒后兩個月左右達到高峰，而在更長的時間中髓鞘損傷得不到明顯修復的印象[35]。髓鞘損傷后有一部分可溶的會被釋放出來，而在髓鞘損傷的地方有神經元的二次損傷[36]。其顱腦受傷越嚴重，血液中MBP 物質含量也相對增加；因而有研究表明MBP 可作為評價中樞神經系統受損程度的指標[34]。MBP 是由神經元細胞和少突膠質細胞合成的堿性膜蛋白，有較高的神經組織特異性，當患者大腦屏障受到損傷時，MBP 會大量釋放。有研究發現：遲發性腦病組腦脊液MBP 水平明顯高于對照組和痊愈組[37]。在一項動物實驗中認為該蛋白可作為預測遲發性腦病的生物學標志。研究表明MBP 可作診斷急性脫髓鞘的特異性指標，而腦蛋白廣泛脫髓鞘是遲發型腦病的主要病理變化[38]。

6 總結

目前一氧化碳中毒發生遲發性腦病的機制并未明確，隨著探究的不斷深入，普遍認為多種發病機制可能參與其中；而與毒物接觸的時間及患者年齡、基礎疾病及行高壓氧治療時間的長短均與該疾病的發生密切相關、目前臨床尚無可靠指標可預測遲發性腦病發生、而生物學標記物的測定無疑可為發病機制提供一定的依據、動態監測其數據變化可為患者的治療及預后提供一定治療指導。