涼血消風散及其組分治療尋常型銀屑病的研究進展

周婧媛，郝平生

(成都中醫藥大學，四川 成都)

0 引言

銀屑病（psoriasis）是常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，病因與發病機制尚不清楚，其發病機制可能是一種免疫介導性疾病[1]。銀屑病根據其臨床表現可分為尋常型、關節病型、、膿皰型及紅皮病型，其中尋常型占99%以上，其他類型多由尋常性銀屑病轉化而來[2]。尋常型銀屑病主要病理特征為：表皮角化過度伴融合性角化不全、大量淋巴細胞浸潤和廣泛血管生成，其最主要的臨床表現為散在的、邊界清楚的鱗屑性紅斑。據世界衛生組織（WHO）2016 年的報告，全國的銀屑病患病率[3]在0.09%到11.43%之間，我國的發病率在近25 年間由0.12%增長至1.49%。因其易反復，范圍廣，嚴重影響患者的生活質量。尋常型銀屑病發病機制復雜，目前治療雖然有效，但尚未研制出能長期緩解的有效藥物。近年來，涼血消風散對于尋常型銀屑病的治療有著多通路多靶點的優勢，本文重點綜述該方及其組分在尋常型銀屑病中的作用機制，為銀屑病的進一步研究提供思路。

1 銀屑病的發病機制

1.1 中醫對銀屑病的病因、病機認識

中醫將銀屑病歸為“白疕”范疇，由營血虧損，血熱內蘊，化燥生風，肌膚失于濡養所致。艾儒棣[4]認為，營血虧虛是銀屑病發病之本，“血熱”為尋常型銀屑病進行期的始動環節。治療上，在清熱涼血的同時不忘本虛，兼以滋陰養血，火郁發之。對尋常型銀屑病患者進行證候分布的分析[5,6]，血熱證是尋常型銀屑病初期的主要證型。綜上，尋常型銀屑病以營血虧虛為本、血熱內蘊為標。

1.2 西醫對銀屑病的病因、發病機制認識

現代醫學對銀屑病的發病機制尚未十分明確，近年來，隨著人們對于銀屑病同固有免疫與適應性免疫系統的研究和對靶向免疫系統的治療的研究不斷深入，人們認為銀屑病與自身免疫密切相關。角質形成細胞（Keratinocytes，KCs）的異常增殖是銀屑病發病的關鍵[7]，正常情況下，KCs 在基底層活躍增殖，生成早期KCs 分化標志物外皮蛋白（Involucrin，IVN），從棘層與顆粒層開始終末分化，分泌標志性角蛋白（Keratin，K），K1，K10，在角質層中失去細胞核而結束，此時的KCs 細胞與臨近細胞相互交疊，排列有序，構成功能完整的皮膚屏障，而銀屑病皮損中，晚期分化標志物半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-14、K1、K10 下調，早期分化標志物IVN、K6、K16、K17 上調[8]，這些均提示銀屑病中KCs 過度角化伴角化不全。同時，異常增殖的KCs 在固有免疫階段與其他免疫細胞作用，導致了大量抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）的生成[9]，AMPs 又影響DCs 與T 細胞介導銀屑病的炎癥過程[10,11]。

2 涼血消風散的研究進展

加味涼血消風散是四川省中醫院皮膚科艾儒棣教授總結治療白疕血熱證（銀屑病進行期）的臨床經驗方。君藥水牛角清熱涼血解毒。臣藥生地黃、牡丹皮、連翹、白花蛇舌草同用涼血、養血、活血、逐風、解毒以助君藥。佐以龍骨、合歡皮安神止癢，桑葉、僵蠶火郁發之，女貞子、墨旱蓮滋陰涼血。全方共奏清熱涼血、滋陰養血、火郁發之之效。臨床應用于銀屑病進行期，減輕銀屑病皮損、抗炎、誘導細胞凋亡方面療效顯著[12-14]。

3 涼血消風散防治尋常型銀屑病的作用機制

營血虧損，血熱內蘊，化燥生風，肌膚失于濡養是尋常型銀屑病發生發展的重要病機，因此，清熱涼血、滋陰養血兼火郁發之是其主要治則。以清熱涼血為主的涼血消風散雖針對血熱證，但緊扣“本虛標實”的病機特點，以滋陰養血而固本，以清熱、解毒、涼血而祛邪，尤其方中應用解表之藥，加強透邪達表之功，能有效減輕尋常型銀屑病患者的皮損。本文整理相關文獻，綜述涼血消風散治療尋常型銀屑病的免疫學機制。

3.1 誘導KCs 細胞凋亡

KCs 過度角化伴角化不全，被認為是銀屑病主要的發病機制。經歷了在基底層活躍增殖，棘層、顆粒層開始終末分化，在角質層失去細胞核這一完整分化周期的KCs 細胞是構成功能正常的皮膚屏障的重要基礎。而在銀屑病中，由于多種炎性刺激因素，導致細胞凋亡失調，KCs 在基底層大量增殖，由于細胞核被保留，在角質層中的KCs 表現為角化不全。形成了銀屑病病理學特征：KCs過度角化伴角化不全。

增殖細胞核抗原（ PCNA ）首次在系統性紅斑狼瘡患者血清中發現[15]，被認為與細胞分化密切相關，因其在增殖細胞中陽性表達，在靜止細胞中陰性表達，故是反應增殖狀態的良好指標[16]。有研究表明，銀屑病患者皮損中PCNA 表達上調，經治療后PCNA水平下調[17]。郝平生團隊[18]證實，由5%心得安誘導的豚鼠銀屑病模型中PCNA 呈高表達狀態，經涼血消風散治療后PCNA 水平明顯降低。

B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2）、腫瘤抑制基因53（tumor protein 53，p-53）是與尋常型銀屑病中細胞凋亡密切相的因子[19]。blc-2 被認為是抑制凋亡的基因，其通過調節線粒體膜的通透性，以調節促凋亡因子活性，進而抑制凋亡。p53 則使細胞停于G1 期，以促進凋亡。因在尋常型銀屑病中p53 低表達，bcl-2 高表達存在細胞凋亡被抑制[20,21]，經涼血消風散治療后，患者抑凋亡基因bcl-2 下調，促凋亡基因p53 上調[12]，以誘導細胞凋亡。

JAK/STAT 通路被認為與銀屑病進展中的細胞凋亡[22,23]、炎細胞浸潤[24]及新生血管生成[25]關系密切，JAK3 是JAK 家族成員之一，與其他成員不同，JAK3 主要分布在活化的T 細胞、B 細胞、淋巴細胞中[26]，在銀屑病進程中JAK3 呈高表達[27]。維A 酸[28]、涼血解毒類中藥青黛的主要成分靛玉紅[24]，可以通過降低JAK3的表達而減輕銀屑病的皮損。STAT3 的異常活化被證實在促進細胞增殖、抑制細胞凋亡中起重要作用[29,30]，且研究表明，在銀屑病小鼠模型中STAT3 呈高表達[31,32]。張亞楠[12]認為，涼血消風散通過下調JAK3、STAT3 水平從而抑制JAK/STAT 通路活性，進而上調p53、下調bcl-2 誘導細胞凋亡，達到治療銀屑病的目的。

3.2 調控T 細胞抑制免疫

有學者[33]在不影響KCs 的前提下，運用DAB389IL-2 試劑抑制了T 細胞活化，從而達到減輕皮損，治療銀屑病的目的。除了內部KCs 異常增殖時過表達的AMPs、白細胞介素（Interleukin，IL）-6 等細胞因子，其他外部抗原刺激也可活化與募集T 細胞，被活化的T 細胞又分泌干擾素（Interferon，IFN）-γ、IL-22 及腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor， TNF）等炎癥因子作用于KCs，產生免疫級聯放大反應，使炎癥回路被不斷的穩定、增強。

正常皮膚中 CD4+ T 細胞主要定位于真皮層，初始T 細胞即Th0 受到IFN-γ 和IL-12 刺激引發Th1 分化表達 IFN-γ、TNF-α與IL-2，介導局部炎癥相關的免疫應答。Th0 受IL-4 細胞刺激引發Th2 細胞分化，表達IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。轉化生長 因子（Transforming growth factor，TGF） -β、IL-6 刺 激Th0 分 化 為Th17，表達IL-17、IL-22、IL-23。若僅在TGF-β 刺激下，Th0 分化為調節性T 細胞（regulatory T cells，Tregs），表達TGF-β、IL-10等細胞因子。

研究表明[34]，銀屑病患者皮損處CD4+T 細胞上清液中存在過表達的IFN-γ、TNF-α 等，其刺激KCs，表達趨化因子，使淋巴細胞向炎癥部位募集[35]。此外IFN-γ 通過JAK/STAT 通路上調STAT1，促進核轉位，使信號轉導至細胞核內，從而影響K17 基因的轉錄，進而使基底層以上的開始進入終末分化的KCs 表達K17[36]。T-bet[39]在Th1 細胞的分化中扮演重要角色，IFN-γ 激活STAT1，進而激活細胞內的 T-bet。TNF-α 除了，在真皮內炎性細胞向表皮內浸潤過程中為中性粒細胞與淋巴細胞提供粘附位、促進白細胞向炎癥部位滲出、促進上皮細胞和成纖維細胞的生長和誘導T 細胞表達血管內表皮細胞生長因子（VEGF mRNA）外還與腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）結合引起細胞凋亡[37]。實驗結果表明，涼血消風散能下調IFN-γ[13]、TNF-α[35]、TNFR1[14]水平，減輕銀屑病皮損，發揮治療作用。

隨著新的Th 細胞亞群在自身免疫性炎癥腦脊髓膜炎小鼠模型中被發現，Th17 細胞被認為在銀屑病中起著核心作用[38]。TGF-β、IL-6 刺激Th0 分化為Th17，表達IL-17、IL-22、IL-23。銀屑病患者皮損組織處有大量Th17 細胞浸潤[39]，在CD4+Th 細胞中比例在49%～93%，Th17 分泌細胞因子與TNF 作用，激活STAT1，誘導KCs 分泌促炎因子。陳輝秀[13]認為IL-22 與IL-23單獨或協同激活STAT3，影響調控凋亡的基因，使其表達異常，同時促進IL-22 及IL-23 等細胞因子產生，從而維持甚至放大銀屑病的慢性炎癥。且尋常型銀屑病患者經涼血消風散治療后IL-6、IL-22、IL-23 表達降低。此外，涼血消風散通過作用于Notch 信號通路，降低Notch1、Hes-1 的表達，均證實涼血消風散通過調控T 細胞表達抑制免疫，從而抑制局部炎癥達到減輕皮損，治療尋常型銀屑病的目的。

4 涼血消風散組分對尋常型銀屑病治療作用

4.1 抑制炎癥作用

研究發現，牡丹皮有效成分能夠抑制前列腺素的合成、降低炎癥組織的通透性，可在不影響體液免疫功能的前提下發揮抗炎作用。桑葉、連翹可降低小鼠腹腔毛細血管通透性，對炎癥有拮抗作用。墨旱蓮對急、慢性炎癥有抑制作用，僵蠶提取物、女貞子、甘草有一定的抗炎抑菌功效。

4.2 鎮靜催眠作用

現代藥理研究發現，水牛角能協助戊巴比妥鈉延長小鼠睡眠時間，且有解熱、鎮靜、抗驚厥的作用[41]。生地黃延長環己戊巴比妥的睡眠時間，抑制小鼠由于咖啡因或自主活動而引起的亢奮，對中樞具有抑制作用[42]。龍骨除了延長戊巴比妥小鼠的睡眠時間外，還能縮短其入睡時間，起到鎮靜安神作用[43]，研究證實，僵蠶對于小鼠具有催眠作用[44]，白花蛇舌草在鎮靜、催眠、鎮痛方面也有一定的作用。

4.3 抗焦慮抗抑郁作用

實驗證實，合歡皮通過改變五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1A 受體能發揮抗焦慮、抗抑郁的作用[45]。

5 小結

綜上所述，中藥復方涼血消風散及其相關組分能降低KCs 的異常增殖、誘導細胞凋亡，調控T 淋巴細胞表達、調整免疫功能，抗炎，來減輕銀屑病皮損，且通過鎮靜催眠、抗焦慮作用來減輕患者心理負擔，協同作用于尋常型銀屑病的恢復。目前RNA 病毒的感染被人們認為可能是銀屑病發病的起始因素，從而認為感染、免疫反應與其炎癥過程密切相關，對應的免疫靶向藥物取得了一定的成效。然而，Tregs 等許多免疫細胞亞群在銀屑病中的具體作用機制仍未闡明，有待進一步的探究。