狼瘡性腎病發病機制或治療的研究進展

曾慧林，張祥貴

( 遵義醫科大學第五附屬(珠海)醫院腎內科，廣東 珠海)

0 引言

系統性紅斑狼瘡(SLE) 作為一種機體免疫系統方面的疾病，因為自身抗體紊亂而出現疾病，在患病后體內大量抗體和免疫復合物產生，造成組織發生損傷，并且因為自身抗體與核抗原成分之間的針對關系式，造成身體多臟器損傷，包括腎臟、關節、神經系統等。對疾病發生原因進行分析，發現激素、遺傳以及環境均會引發疾病，并且SLE 患者合并發生狼瘡腎炎(LN) 的發生率達到70%以上。在對引發原因進行研究顯示，抗dsDNA 抗體可能導致疾病，但是對2017 年11 月1 日至2019 年11 月30 日132 例患者疾病狀態進行分析，發現并非抗dsDNA 抗體都會發展成狼瘡腎炎，因此需要對狼瘡性腎病發病機制進行更加全面的研究，并對治療方法進行分析，提升疾病治療質量。

1 狼瘡性腎病發病機制

1.1 抗dsDNA 抗體

抗DNA 抗體，特別是抗dsDNA 抗體( 抗雙鏈DNA 抗體) 屬于引起SLE 的標志物抗體，研究顯示該抗體疾病紅斑狼瘡的發病中起到非常重要作用，其中親和力較高的lgG 型的抗dsDNA 抗體作用較大，在通過α- 輔肌動蛋白與系膜細胞產生相應的交叉作用之后，引發疾病。SLE 患者中出現LN 的概率較大，但是并非全部患者均出現LN，究其原因，一方面抗dsDNA 抗體主要通過作用于腎小球對腎臟造成損傷，在與腎小球結構進行交叉感染的過程中，因為免疫應答抗體親和力成熟度發生隨機事件，使一些親和力較強的優先與腎臟抗原結合，造成疾病發生具有隨機性。另一方面抗dsDNA 抗體與染色質碎片結合，并且在腎小球基底膜的位置形成一種免疫復合物沉淀，進而引發腎炎，但是如果在患者體內無染色質，則不會發病。因此在患者疾病引發原因的分析方面，需要了解患者自身抗體與腎臟和其他器官方面的聯系，在細胞致病發生作，識別與抗體結合的膜抗原、抗原體復合物之間的關系，結合情況進行適宜的干預。“崔極貴，徐宏”、“車文體，侯玉文，陳潔晶”等在其研究中指出，抗dsDNA 抗體在LN 的發病中起到較為關鍵的作用，因此疾病的治療需要選擇個性化的藥物，提升疾病治療質量[1-2]。

1.2 B 細胞內源性克隆激活

B 細胞內源性克隆激活主要發生在狼瘡發生的早期，作用機制較為特殊，屬于一種獨特型-抗獨特型網絡，可以呈遞自身抗原給輔助T 細胞，之后通過重鏈轉換以及體細胞突變，將具有高親和性的抗dsDNA 抗體激活，引發腎臟方面的疾病。但是目前對于B 細胞激活的原因尚不清晰，僅能從以下幾個因素進行考慮：首先因為輔助T 細胞可以轉化為具有致病性的T 細胞，造成B 細胞活化，并且有選擇性的分泌抗DNA 抗體；其次，細胞因子在體內發生作用，可以克隆并且激活B 細胞，這也是SLE 患者IL-6、IL-10 較高的原因。最后與狼瘡個體B 細胞自身的免疫耐受以及細胞內信號轉導分子之間存在缺陷有關。“王儉勤”、“王志強，宮彩霞，李振彬”、“董雅倩，盧憲媛，唐斕”等研究顯示，B 細胞內源性克隆激活在LN 疾病的引發中起到較為關鍵的作用[3-5]。

1.3 核小體

近年來研究顯示DNA 并非是引發LN 的唯一原因，同時由組蛋白和DNA 組成的核小體在LN 發病中也起到重要的作用，核小體屬于人體主要的抗原，可以啟動最終的自身免疫反應，核小體可以激活克隆較多的B 細胞，與抗組蛋白- 抗DNA 抗體形成一種循環免疫復合物，在腎小球區域沉積，一些游離的核小體，特別是帶有正電荷的組蛋白可以直接與腎小球的基底膜結合，在參與至循環中組蛋白-抗DNA 抗體的作用中，形成一種復合物，導致就疾病的產生。LN 患者在進行核小體檢查的過程中發現指標偏高，并且發現異常核小體，雖目前無法了解異常出現的原因，但是與疾病的發生存在密切聯系。“滕菲，關尚琪，梅軼芳”、“李彬，程根陽，袁文明”、“劉志紅”的研究均顯示，核小體可能引發LN，在疾病的引發眾起到一定的作用[6-8]。

1.4 細胞毒性T 細胞

細胞毒性T 細胞(CTL) 作為白細的亞部，屬于一種特異T 細胞數，作用是分泌各種參與至免疫作用的細胞因子，主要由胸腺分泌，可對抗原進行識別，但是無細胞殺傷能力，但是今年來的研究顯示，T 細胞毒素可以殺死腎小球細胞，而SLE 則自身存在潛在殺死自身免疫細胞的CD8+T 細胞，引起免疫細胞的CD8+T 細胞在患者體內被激活，對LN 的產生具有推進作用。“劉志紅”、“胡瓊依，王強”、“尤燕舞”在其研究中均指出，CTL 對LN 的引發起到推進的作用，并加快疾病進程[9-11]。

2 狼瘡性腎病治療進展

上世紀50 年代之前，SLE 屬于無法治愈的疾病，調查顯示2年以上的存活率僅為50%，但是隨著激素、環磷酰胺藥物的出現，疾病的生存率顯著提升，10 年以上的生存率可達到90%以上，并且研究顯示免疫抑制藥物聯合激素可以對LN 治療起到一定作用。

2.1 環磷酰胺

環磷酰胺在LN 的治療中應用范圍較為廣泛，在大劑量使用激素之后，聯合使用環磷酰胺，與單純使用激素治療進行對比，發現對腎功能的保護作用較為理想，并且進行腎活檢發現，使用激素聯合環磷酰胺治療之后腎臟狼瘡的活動指數以及慢性指數均低于單獨用藥患者，并且不良反應較輕。而在治療方法方面，在對我國患者實際情況進行分析后，發現在進行標準激素治療期間，給予16-20mk/kg 環磷酰胺沖擊治療，將藥物與人生理氯化鈉200mL 混合后靜脈滴注，1h 之內滴注完成，結合患者情況選擇沖擊周期，如病情嚴重2 周一次，如病情一般4 周一次，在累及給藥達到150mk/kg 之后，將治療周期延伸至3 個月一次，至病情穩定，可暫停藥物。“杜學海，楊超瓴”、“王幸，張祥貴”等在研究中指出，聯合使用環磷酰胺沖擊可以對LN 進行治療，病程的控制效果理想[12-13]。

2.2 環孢素

目前環孢素應用于SLE 治療被大量報道，特別是在治療LN中，效果得到認可，藥物使用之后可以緩解臨床疾病癥狀，并對蛋白尿的含量進行降低，抑制腎臟的病理性該病，并且對腎功能進行保護。環孢素在疾病早期誘導LN 臨床癥狀的緩解，并對相對于環磷酰胺與激素的聯合治療，該藥物的不良反應較少，對于在臨床治療中無法使用環磷酰胺的患者，使用環孢素可以獲得成功，因此該藥物適用于對于一些激素、細胞標性藥物產生依賴、抵抗的患者，在疾病治療中的效果也較為理想，但是該藥物在停藥后容易出現復發以及腎毒性等不良反應，并且在6 個月以下使用較為安全，因此不宜作為一線藥物。“張慶怡，牟姍”、“周燕妮，湯水福”等也在其研究中顯示，環孢素可以作為環磷酰胺的替代物治療效果理想，但是應將其作為二線治療藥物[14-15]。

2.3 大劑量免疫球蛋白、血漿置換靜注

該方法適用于危重或者難治性LN 患者，該部分患者體質極度虛弱，肝功能、白血胞、血小板指標較差，屬于環磷酰胺以及激素不耐受患者，需要通過靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換的方式，緩解患者的生命。劑量為0.4g/kg·d，3-5d 為一個療程，但是該方法僅適用于生命受到威脅的患者，如為暴發型狼瘡、急進性狼瘡腎炎等，仍需要采用常規治療，在常規治療無效之后，考慮使用該方法，并且在治療中使用免疫抑制類的藥物，防止治療后出現抗體反跳。“許韓師”、“方明，艾儒棣”等在研究中指出，該方法雖然可以挽救患者生命，但是屬于緊急情況下的救治手段，雖然可以挽救患者生命，但是不可作為常規治療方法[16-17]。

3 結束語

系統性紅斑狼瘡(SLE) 屬于一種高度異性疾病，而狼瘡腎炎(LN)則表現出多樣性，因此在進行疾病治療的過程中需要區分不同的情況，并實施個體化的治療，在對疾病引機制進行全面分析的基礎上，選擇適宜的藥物。對于臨床中尿常規檢查無異常、腎活檢僅為1-2 型轉變的患者，可不使用激素等藥物，但是需要對疾病狀態進行密切的觀察，而對于無顯著腎臟損傷，存在腎外癥狀的患者，可實施癥狀性的治療，對于腎外癥狀明顯的患者，則需要使用大量激素進行控股，并選擇環磷酰胺等免疫抑制類的藥物，提升疾病治療效果。