射頻消融術治療心房顫動術后復發相關因素的研究進展

胡翔穩 張先林

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，癥狀較輕時可影響患者生活質量，而癥狀較重時可引起心力衰竭和動脈栓塞，如引發腦卒中及下肢血管血栓，從而導致患者致殘率和致死率明顯增加[1-2]。射頻消融術(radio-frequency catheter ablation，RFCA)是目前治療房顫安全系數較高且被認為是現階段遠期臨床療效較好的方法[2]，主要術式為環肺靜脈前庭消融術[3]。在2009年開始的一項CABANA研究中，共納入2204例陣發性或持續性心房顫動患者，按1 ∶1隨機分組，接受射頻消融或心室率控制及節律控制的藥物治療。該研究的初步統計結果顯示，根據意向性分析原則，兩組患者的主要研究終點差異無統計學意義(8.0%/9.2%,HR=0.86，95%CI=0.65～1.15，P=0.3)，主要研究終點的各個組成部分差異也無統計學意義。但在次要研究終點方面，導管消融組的全因病死率或心血管事件住院率明顯低于藥物組(51.7%/58.1%，HR=0.83，95%CI=0.74～0.93，P=0.002)，術后房顫的復發率也明顯降低(HR=0.53，95%CI=0.46～0.61，P<0.0001)。房顫的人群基數患病率為1.5%～2.0%，并且在一定范圍與年齡成正相關，在小于60歲的人群中，房顫患病率大約只有1%，75～85歲的人群中房顫患病率升至12%，而在超過80歲人群中房顫患病率更是高達30%。不僅如此，房顫患者總人群基數仍在不斷增加，而且發達國家房顫的發病率及患病率比發展中國家更高，發達國家發病率約為發展中國家的2倍[4]。由此可以以統計學方法判定，RFCA是對有臨床癥狀且經藥物治療有抵抗現象的房顫患者最優治療方案[5]。雖然RFCA技術在不斷進步與完善，但是其術后復發依然在臨床上較為常見。大量研究報道房顫術后早期復發(early recurrence of atrial fibrillation，ERAF)與否是房顫射頻消融術遠期預后的重要預測因子[6]。因此，臨床診療中尋找較為可靠的預測消融術后房顫復發的各種指標，有助于評估消融術后患者復發的個體風險以及建立個體化的治療方案。

1 RFCA復發及其預后血液學監測指標

房顫RFCA目前最常用的術式為導管消融術，該術式以肺靜脈為干預靶點。采用環狀標測導管在造影設備(西門子Artis Zeefloor、Discovery IGS 730或UNIQ FD20等)透視指導下電熱學物理隔離肺靜脈，或者在三維電解剖標測系統指導下行環肺靜脈射頻消融[7-8]，但由于肺靜脈為平滑肌類型軟組織，在造影光機下顯影效果較差，且射線會損傷組織。目前依靠計算機數字化算法虛擬重建的電解剖三維圖像不能顯現立體變化多樣的肺靜脈走形和左心房立體解剖結構。這種手術方法中期隨訪的成功率僅為70%～80%，主要并發癥有肺靜脈術后瘢痕性狹窄、心包填塞和腦血管意外等。臨床成功率較低和術后并發癥可能是由于目的術野解剖結構的高度變異性所引起。多項臨床研究表明，炎癥反應特別是急性炎癥反應可能在RFCA術后的早期復發中起到關鍵作用[9-11]。超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)是血漿中的一種C反應蛋白，又稱高敏C反應蛋白，是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物，也是心血管事件危險性的有效預測因子之一。在RFCA術后炎癥急性反應期，由于可能存在不完整消融區，來源于肺靜脈途徑的心電活動仍然可以穿越消融區電隔離線到達心房，導致來自肺靜脈的房性心律失常。目前的指南一致建議RFCA術后應監測至少13周作為成功與否的標準[10]，因為13周后炎癥反應引起的纖維化以及瘢痕結締組織可在消融區域完全形成，因此，推測在心臟解剖結構上左心房與肺靜脈之間的傳導路徑重新連接是復發的主要因素[11]。而hs-CRP通過抑制鈉離子-鈣離子交換體導致心肌細胞鈣超載以及補體激活從而加強炎癥反應，抑制新生血管形成，減少NO的合成作用[12]，促進心房的電生理及解剖重構，可使房性心律失常重新形成。組織和細胞的炎癥反應及氧化應激反應的雙重作用會導致心肌結構出現細胞學水平的變性以及細胞間質纖維化而直接或間接形成解剖學重構及電生理重構。炎癥細胞如白細胞可以相對準確地反映機體的炎癥水平，活化的單核細胞系統在炎癥反應及氧化應激中扮演了重要角色，活化的單核細胞及分化成熟的巨噬細胞可以在分子水平調節炎癥的作用途徑及組織學重構[13]，單核細胞通過糖蛋白識別途徑黏附于內皮細胞表面到達炎癥反應區域，通過信使分子誘導各種因子(TNF、IL-1、IL-6、TGF-α/β、PEGF)產生。當單核細胞遷徙到組織時會分化為巨噬細胞，巨噬細胞通過抗原抗體復合物結合C1q途徑進一步促進炎癥反應進行和基質化學成分改變，進而最終導致成纖維細胞的增殖[14]，這種轉歸可能是復發的一個重要的因素。此外，細胞外基質(extracellular matrix,ECM)在心肌纖維化過程中起著重要的作用[15-16]。正常代謝過程中，ECM為心肌結構網絡狀框架，為心肌組織連接提供附著點并參與電生理活動的傳導。在異常代謝過程中，ECM過度增生加重心肌纖維化，ECM主要由人基質金屬蛋白酶(MMP)水解酶系統降解，因此，MMP水平異常將最終導致心肌重構[17-19]。微纖維相關蛋白4(microfibrillar-associated protein 4, MFAP4)是細胞外基質的一種亞組成員，能作為配體參與細胞間識別黏附和細胞間的生物化學相互作用，參與彈性纖維的形成，主要是MFAP4與彈性纖維蛋白原，原纖維蛋白原1及2相互纏繞[18-19]。目前認為心肌纖維化作為心房結構重構中的一個重要表現，可分離間隔心肌細胞，破壞心肌電生理學傳導連續性，引起心房內電信號傳導延遲及傳導路徑異常，導致心房內電活動傳導的三維異性增加，發生傳導范圍及速度不均一，有利于折返途徑的形成和房顫的形成與維持。Zhang等[20]研究發現，房顫患者中血漿MFAP4水平顯著升高，而且在持續性房顫中最顯著。MFAP4是左心房內徑的獨立危險因素，血漿MFAP4水平及MFAP4蛋白表達均與左心房重構直接相關，因此這類因子作為潛在的監控指標不容忽視。因此監測炎癥分子家族及特殊酶譜將來可能成為預測術后復發的一個重要的指標。未來基因監測也可能被納入預測范圍，這也為血液學監測提供了一個新的研究方向。

2 RFCA復發及其預后物理學監測指標

有研究報道，左心耳大小及左心房內徑與RFCA術后復發相關，左心耳體積較大的患者術后復發的可能性更高。左心耳內壁附有豐富的梳狀肌及肌小梁，且肌小梁由多層幾何排列方向不同的肌束構成，左心耳越大意味著結構越復雜，電信號傳導過程存在著更緩慢的延遲或者更多的折返途徑，使得復發的可能大大增加[20]。同理，較大的左心房多存在較嚴重的細胞間質纖維化，致解剖結構及電生理重構，變相加重了心房內電信號傳導的難度。此外，心肌損傷后修復所形成的瘢痕組織也可導致傳導路徑變化多樣，這也是肺靜脈因素之外的另一重要的復發原因。在臨床研究中，術后復發組患者的左心房內徑及前后徑顯著高于未復發組患者[21-22]。由于RFCA主要干預位置在肺靜脈，因此，肺靜脈結構的變異也會影響術后復發。在一項大數量臨床跟蹤研究中，僅有不到50%的患者擁有經典的肺靜脈結構形態，即左、右肺上和下靜脈，至少20%的患者還會出現一條副肺靜脈。因此，肺靜脈的變異可以作為術后預測復發的物理指標[23]。

心臟超聲學檢查因其無創傷、簡便易行的優點也可作為術后評價的指標。在對復發組患者及未復發組患者心臟超聲檢查對比后，復發組患者的左室射血分數較未復發組明顯降低，該結果可能是由于解剖及電生理重構造成的，房顫患者的心肌組織纖維化及間質出現異常膠原沉積[24]，組織學改變進而影響心臟整體形態，左心結構會出現物理性及電生理性改變[25]。上述結果表明，通過心臟超聲監測左心指標變化可以為術后復發的監測提供一個較簡便的途徑。此外，體重也可作為一個簡單且重要的物理學監測指標，目前認為身體質量指數增高與射頻消融術后房顫的早期復發有相關性。其機制為體重增加導致全身血容量增加，左心房和左室舒張末期容量及壓力均增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，釋放出腎上腺素及去甲腎上腺素，導致血壓升高。長期的后負荷加重會引起心肌結構的電生理重構及組織重構，左心房肺靜脈間經射頻消融物理隔絕的電連接恢復或產生新的非肺靜脈起源位點的異位灶[26-27]。同血液學監測指標類似，物理學監測手段復雜多樣，單一化指標及組合型指標數量眾多，仍需要大量的臨床證據來論證。

3 小結

近年來，RFCA在電生理治療中受到越來越多的關注，尤其在心房顫動的治療中已作為首選。提高RFCA成功率對患者來說至關重要，但是對術后復發的預測更加關鍵，目前所有監測手段均是從結果水平進行，隨著對心房顫動發生及維持機制的進一步研究，相信在不久的將來，可以在始動水平對心房顫動的復發進行高效且準確的預測。在術前制定個體化消融策略及風險評估，在術后進行個性化監測，有望明顯提高此類術式遠期成功率并顯著降低術后復發率，這需要大量的樣本量跟蹤研究和不同消融技術的進步以及豐富的手術經驗作為指導，并且在臨床工作中對高危群體進行早期干預，從而改善預后，減輕個人及國家醫療成本。