生長(zhǎng)激素缺乏癥及替代治療與骨代謝研究進(jìn)展

宋婷婷，馬慧娟通訊作者)

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊)

0 引言

生長(zhǎng)激素缺乏癥是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、身材矮小等。目前rhGH替代治療已經(jīng)廣泛用以治療GHD，由于GHD患者在接受rhGH替代治療后出現(xiàn)越來(lái)越多骨代謝方面的問(wèn)題，治療后出現(xiàn)的骨代謝相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)日益受到關(guān)注，本文就近年來(lái)有關(guān)GHD及rhGH替代治療后與骨代謝的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 生長(zhǎng)激素缺乏癥對(duì)骨代謝的影響

生長(zhǎng)激素缺乏癥又稱垂體性侏儒癥，是因垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素過(guò)少或缺如所致，主要臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、身材矮小等。GHD為矮小癥的病因之一，占21.99%-40.05%[3]。它是一種生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病，患病同時(shí)常會(huì)伴脂代謝、糖代謝及骨代謝異常[4]。骨代謝是骨骼生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，包括骨形成與骨吸收，在健康群體中，兩者處于相對(duì)平衡狀態(tài)。

1.1 生長(zhǎng)激素缺乏癥對(duì)骨骼結(jié)構(gòu)、骨密度及骨轉(zhuǎn)換的影響

生長(zhǎng)激素除了促進(jìn)線性生長(zhǎng)的既定作用外，生長(zhǎng)激素和IGF-1還影響兒童和青少年時(shí)期的骨骼更新、骨骼大小和骨密度。除了身材矮小外，GHD的患兒也常常表現(xiàn)出不同于正常發(fā)育兒童的骨骼結(jié)構(gòu)，GHD的患兒骨骼較小，且表現(xiàn)出低的骨密度參數(shù)和低的骨密度含量[5]。此外，生長(zhǎng)激素缺乏癥患者可能在中央(腹部)分布積聚脂肪，這可能與腰椎高凸有關(guān)[6]，它不僅會(huì)影響姿勢(shì)，還會(huì)影響整體健康，且對(duì)整體健康的影響更為重要。GH缺乏還會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少，兒童體形發(fā)育延遲，骨量低。國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)GHD的GH-IGF1 軸功能低下，患兒飲食營(yíng)養(yǎng)，身體耐力較正常同齡兒童差，骨骼營(yíng)養(yǎng)及生長(zhǎng)狀況也較差[7]。我國(guó)的研究[8]也發(fā)現(xiàn)GHD患兒與單純營(yíng)養(yǎng)不良家族性矮小，特發(fā)性矮小患兒相比全身骨密度有顯著差異。

1.2 生長(zhǎng)激素缺乏癥對(duì)骨齡的影響

骨齡通過(guò)判斷人體骨骼發(fā)育過(guò)程中骨化中心出現(xiàn)、骨化速度、骨骺端閉合的時(shí)間及其形態(tài)變化的規(guī)律，能較準(zhǔn)確地反映生長(zhǎng)發(fā)育水平和成熟程度，了解兒童的生長(zhǎng)發(fā)育潛力。GHD的一個(gè)特征是骨齡相對(duì)于實(shí)足年齡的延遲[9]。通常，骨齡的進(jìn)展速度在實(shí)際年齡后1年內(nèi)被認(rèn)為是正常的，但一些研究表明，骨骼成熟的速度可能與潛在的一些疾病、青春期狀態(tài)和肥胖有關(guān)[10]。

1.3 生長(zhǎng)激素缺乏癥對(duì)患兒成年后的骨代謝的影響

兒童期起病的GHD患兒成年后常伴有骨質(zhì)疏松，且骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。其機(jī)制可能與體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換和骨礦物含量降低有關(guān)[2]。

2 生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)骨代謝的影響

2.1 生長(zhǎng)激素替代治療增加患兒生長(zhǎng)速率及終身高

一項(xiàng)國(guó)外研究[12]顯示經(jīng)過(guò)5年的rhGH治療后，所有診斷組中的身高標(biāo)準(zhǔn)偏差評(píng)分（height standard deviation score HSDS）均值和HSDS糾正值較基線值顯著增加，且觀察到的矯正后平均HSDS的增長(zhǎng)接近患者遺傳身高潛能的增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)外研究[13-15]均顯示，rhGH治療后IGF-1和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGF-BP3）明顯升高，同時(shí)骨形成、骨吸收指標(biāo)也明顯上升，表明了GH通過(guò)IGFs生長(zhǎng)介質(zhì)起到促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。機(jī)制[16]可能是GH直接刺激骨吸收，間接作用于破骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞增殖。

2.2 生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)骨密度的影響

在rhGH治療GHD的第一年骨密度保持不變甚至可能略有下降，隨后腰椎和股骨頸的骨密度增加。相關(guān)薈萃分析[17]證實(shí)了生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)于骨密度具有雙相作用，在較長(zhǎng)時(shí)間(＞12個(gè)月)生長(zhǎng)激素替代時(shí)，骨密度增加，但在較短時(shí)間(＜12個(gè)月)的研究中骨密度沒(méi)有變化。雖然另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)rhGH替代治療后骨密度沒(méi)有增加，但該薈萃分析包括了大部分的有限時(shí)間(6個(gè)月)的研究[18]。因此，如果給予超過(guò)1年的治療，生長(zhǎng)激素對(duì)骨密度是有積極影響。

2.3 生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)骨齡的影響

生長(zhǎng)激素通過(guò)刺激骨骼的成熟來(lái)加速骨骼的衰老，使用推薦劑量的rhGH治療不會(huì)引起骨齡提前，但章昌敏[19]等研究發(fā)現(xiàn)rhGH治療可促進(jìn)了矮小癥患兒骨齡增長(zhǎng)，增加了成年身高預(yù)測(cè)值。國(guó)外研究[12]還發(fā)現(xiàn)在生長(zhǎng)激素替代治療的第一年骨齡的增長(zhǎng)率是治療前的兩倍，在以后的幾年中，增長(zhǎng)率有了明顯的下降，在治療的第一年觀察到的骨齡增長(zhǎng)率最大。

2.4 生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)患兒成年后骨代謝的影響

rhGH替代治療可以增加成年人的骨礦物質(zhì)密度，并有助于優(yōu)化從青春期到成年期持續(xù)存在GHD患者的峰值骨吸收。觀察性研究表明[11]rhGH替代可以減輕與GH缺乏相關(guān)的過(guò)度骨折風(fēng)險(xiǎn)。有研究結(jié)果表明[20]，rhGH替代治療可以預(yù)防GHD患兒成年后骨折和骨質(zhì)疏松的發(fā)生，在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生前開(kāi)始rhGH替代治療，對(duì)其骨骼健康是最適宜的。

2.5 生長(zhǎng)激素替代治療對(duì)骨性腫瘤發(fā)生的影響

rhGH治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系還沒(méi)有得到全面的評(píng)估，關(guān)于骨腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加也存在問(wèn)題。在實(shí)驗(yàn)研究中，生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)具有有絲分裂、抗凋亡和增殖的特性[21]，生長(zhǎng)激素和IGF-I作用于骨和軟骨，特別是軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，GH受體在這些細(xì)胞類型上有強(qiáng)烈的表達(dá)。骨肉瘤主要發(fā)生在骨骼快速生長(zhǎng)、青春期骨骼快速生長(zhǎng)和高個(gè)子青少年[22]。兒童癌癥幸存者的觀察表明，rhGH治療與骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)的大幅增加有關(guān)[23]。有研究[24]證實(shí)，在兒童期由于單純的GHD或兒童身材矮小而接受生長(zhǎng)激素治療的受試者中，罹患骨腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并未增加總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)，這需要進(jìn)一步的工作來(lái)闡明所涉及的機(jī)制。

3 小結(jié)

內(nèi)分泌疾病引起的身材矮小在病理性身材矮小中占主導(dǎo)地位，大量文獻(xiàn)表明GHD 是引起內(nèi)分泌性矮身材的最常見(jiàn)原因[25]。GHD患兒骨骼系統(tǒng)會(huì)呈現(xiàn)一系列異常，目前rhGH替代治療是治療GHD的有效方法，但其長(zhǎng)期使用帶來(lái)的骨代謝等相關(guān)問(wèn)題有待于進(jìn)一步隨訪觀察。