陰道微生態與人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變相關性研究進展

張建宏，楊冰

（桂林醫學院附屬醫院婦產科，廣西 桂林）

0 引言

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤，據2018年美國癌癥學會（ACS）最新統計數據顯示，其發病率（6.6%）和死亡率（7.5%）[1]居全球女性惡性腫瘤的第四位。我國的統計數據顯示，宮頸癌每年新發病例達13.15萬，死亡人數5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數的18.4%[2]。近來由于宮頸病變三階梯診斷原則普遍推廣，宮頸上皮內瘤變及宮頸癌的檢出率逐漸增加。研究表明持續的HR-HPV感染是宮頸上皮內瘤變及宮頸癌發生的必要條件[3]，但大部分宮頸細胞感染的HPV會被人體的自身免疫系統所清除，只有5%～10%的女性由于自身免疫或其他因素無法清除HPV，導致了HPV持續感染。隨著對宮頸病變及HPV感染研究的逐漸深入，陰道微生態的變化與宮頸HR-HPV持續感染及宮頸病變間有較明確的相關性[4]，但作用機制尚不明確，由于研究對象、數量及方法的不同，陰道微生態與HPV感染及宮頸病變的關系仍存在爭議。本文就目前關于陰道微生態與HPV感染及宮頸病變相關的研究進行闡述。

1 正常的陰道微生態與微生態失衡

女性陰道是一個獨特、動態且相對穩定的體系,主要由陰道微生物群、宿主內分泌系統、陰道解剖結構及陰道局部免疫系統共同組成。同時陰道也是一個開放性腔道，微生物群種類繁多，包括革蘭陽性需氧菌和兼性厭氧菌、革蘭陰性需氧菌和兼性厭氧菌、專性厭氧菌、以及其它如支原體、假絲酵母菌等[5]，這些微生物與宿主陰道間相互依賴、相互制約。正常陰道微生態中，厭氧菌與需氧菌的比例為10:1[6]，乳酸桿菌作為優勢桿菌主要通過以下幾個方面維持著陰道微生態的平衡：①將陰道細胞內的單糖分解轉化為乳酸，維持陰道正常酸性環境，即pH＜4.5；②分泌H2O2、細菌素及其他抗微生物因子，進而抑制或殺滅致病微生物；③通過競爭排斥機制阻止其它致病微生物黏附于陰道上皮細胞，進而維持陰道微生態平衡。此外陰道自身黏膜免疫系統和陰道分泌物中的黏液共同發揮免疫調節作用，對維持陰道微生態的平衡也起到一定作用。陰道微生態失衡是指：在外界因素的影響下，正常微生物之間及正常微生物群與其宿主之間的微生態由生理性組合轉變為病理性組合，包括菌群失調、定位轉移、血行感染、易位病灶、宿主轉換等形式。其中菌群失調是最常見的一種微生態失衡形式，即陰道內的優勢菌群乳酸桿菌大量減少,乳酸產生減少,陰道的pH值上升, 陰道對病原菌的抵抗力降低,進而導致了各種陰道炎的發生，同時也為HR-HPV的侵襲和繁殖提供了便利。

2 人乳頭瘤病毒與宮頸病變

宮頸病變的發生是一個多步驟、多因素共同調控的復雜生物學過程，主要指子宮頸部位發生的各種病理生理變化，包括炎癥、感染、損傷、癌前病變、腫瘤等，其中癌變是最嚴重的病變。宮頸癌仍是全球第三大常見的癌癥，也是導致女性癌癥相關死亡的第四大原因[7-8]。流行病學調查結果顯示，全球每年新發宮頸癌病例為48.5萬例，其中有23.6萬例死亡[9]。在我國，宮頸癌每年新發病例達13.15萬例，死亡人數達5.3萬例，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數的18.4%[2]。由于子宮頸癌患者往往在早期無明顯的癥狀及體征，很容易被忽略及誤診，因此宮頸癌的防治仍是需要關注的重點。過去十年，隨著宮頸細胞學檢查被廣泛用于宮頸癌及癌前病變的檢測，宮頸癌得以早期診斷及治療，癌癥的相關死亡風險也有所降低[10]。研究已證實，宮頸上皮內瘤變和宮頸癌的發生與人乳頭瘤病毒感染、多個性伴侶、吸煙、性生活過早（＜16歲）、性傳播疾病、口服避孕藥、免疫抑制等多個因素有關，其中高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染是宮頸癌及癌前病變發生發展的主要原因[11]。人乳頭瘤病毒（HPV）是一種雙鏈脫氧核苷酸病毒，已知的共有160多個型別，其中高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)感染，如HPV16、18、31、33、58等型別與宮頸癌及宮頸癌前病變的發生密切相關。HR-HPV主要的致病機制是產生病毒癌蛋白，其中的E6和E7分別作用于宿主細胞的抑癌基因p53和Rb，使得抑癌基因失活甚或降解，進而通過一系列的分子事件導致癌變。宮頸癌的發生一般要經歷三個階段，即持續的HPV感染、宮頸癌前病變、宮頸癌。研究已證實從HPV持續感染進展至宮頸癌大約需要經過10-15年的時間。雖然HPV感染的人數很多，但90% 的HPV感染為一過性，僅1%持續感染并維持在較高水平，最終導致宮頸癌的發生[12]。

3 陰道菌群失衡與人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變的關系

正常的陰道微生態在預防女性生殖道感染中起著不可或缺的作用，陰道微生態的改變與宮頸病變的發展有著密不可分的關系。研究發現，HPV陽性的女性陰道微生物種類比HPV陰性的女性更豐富，陰道微生態菌群失衡可能是HPV感染的協同因素。

3.1 細菌性陰道病與人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變

正常陰道菌群以乳酸桿菌占優勢，若產生H2O2的乳酸桿菌減少，陰道PH值升高，陰道微生態失衡，則其他微生物大量繁殖，陰道內出現大量稀薄帶有魚腥臭味的分泌物，這種由陰道內正常菌群失調導致混合細菌感染引起的疾病稱之為細菌性陰道病（bacterial vaginosis,BV）。目前研究認為BV與HPV感染及宮頸病變間具有明確的相關性。田慧慧[12]等人通過一項隊列研究得出了BV可以增加HPV感染及宮頸上皮內瘤變患病率的結論，而Lv[13]等人通過常規方法分別檢測了HPV陰性組和HPV陽性組女性陰道分泌物中BV的感染情況，結果顯示在HR- HPV陽性的女性中，BV占20.5%，而在HR- hpv陰性的女性中， BV的陽性率為7.0%，證實了BV與HPV感染具有相關性，這與Zhang[14]、Pushpa Sodhani[15]等人得出的研究結果一致。但究竟是BV感染導致陰道微生態失衡從而增加了HPV感染及宮頸病變的患病率，還是HPV感染使得陰道微生態發生變化導致了BV感染的發生，或是兩者之間相互依賴相互促進同時發生感染，目前仍無明確定論。在臨床工作中我們需要加強婦女陰道微生態及HPV感染的檢測，并對BV感染進行積極治療和定期隨訪，以求明確兩者發生的先后順序，進而可以通過簡單的陰道微生態檢測更好的預測防治HPV感染，減少宮頸病變的發生。

3.2 滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變的關系

滴蟲性陰道炎（trichomonalvaginitis，TV）是由陰道毛滴蟲引起常見陰道炎癥，也是常見的性傳播疾病。滴蟲能消耗或吞噬陰道上皮細胞內的糖原，阻礙乳酸形成，導致陰道PH值升高，同時滴蟲可以消耗氧，使陰道成為厭氧環境，厭氧菌大量繁殖。滴蟲不僅寄生于陰道，還常侵入尿道、膀胱等引起泌尿系的感染。目前關于滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變是否具有相關性研究結論存在爭議。羅秀清[16]等人通過對門診710例同時行HPV感染檢查和陰道微生態檢測的患者進行回顧性分析后得出結論，TV患者的HPV感染率與正常陰道微生態患者相比無明顯統計學差異，這與孟齡婷[17]等人得出的結論一致。而李東燕、郝敏[18]等人則研究發現滴蟲性陰道炎可以增加HR-HPV感染的發生率。滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變發生是否具有相關性仍存在爭議，臨床研究結果存在差異可能是由于研究樣本量少、研究對象及方法不同所致，因此要明確滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變間是否具有相關性仍需大量臨床的檢測證實。

3.3 解脲支原體、沙眼衣原體與HPV感染及宮頸病變的關系

解脲支原體（Ureaplasmaurealyticum，UU),是寄生于女性泌尿生殖道較為常見的一種條件致病性微生物，是引起女性非淋菌性陰道炎、尿道炎及盆腔炎的主要病原體。沙眼衣原體(Chlamydia trachomatics,CT)是一種嚴格的胞內寄生病原體,與解脲支原體、人乳頭瘤病毒一樣，都是常見的性傳播疾病病原體。Liang等[19]檢索了2000年1月至2017年12月關于陰道微生態與HPV感染和CIN相關的文章，并進行了一項meta分析，其中有三篇文章分析了UU與HPV感染的關系，各研究結果雖有不同，但綜合研究結果顯示OR值為1.35,95% CI為1.20-1.51,P＜0.05；有五項研究分析了CT和HPV感染之間的關系，結果顯示HPV陽性組CT檢出率為5.9% (225/3821)，HPV陰性組為CT檢出率為2.8%(196/6982)，在統計學上有顯著的相關性，即研究結論為UU、CT與HPV感染具有相關性。陳娜[20]、鐘匯[21]等人通過臨床病例對照研究分析了解脲支原體和HR-HPV感染及宮頸病變間的相關性，結果顯示UU對HPV感染及宮頸病變的發生具有協同作用。Lv[17]、林麗[22]等人通過研究得出UU、CT是HPV感染的危險因素，但均未描述UU、CT及宮頸病變間是否存在相關性。王玫等[23]通過PCR技術檢測了186例CIN患者宮頸分泌物UU、CT的感染情況，與正常者相比，CIN組CT的感染率明顯升高，差異顯著(P＜0.05)，但UU感染在兩組中無明顯差異(P＞0.05)，從而得出了CIN的發病可能與CT感染有關，而與UU感染無明顯相關。綜合上訴所有研究結果，雖有些許差異，但仍可以發現UU、CT與 HPV感染之間是存在較明確的相關性，與宮頸病變間是否存在聯系仍需進一步探討。臨床工作中可以加強對陰道分泌物UU、CT感染進行檢測，若提示存在UU、CT感染，應高度警惕是否合并HPV感染，并對UU、CT感染進行積極干預，可能會對HPV感染起到預防作用進而降低宮頸病變的發生率，不過仍有待臨床實踐進一步證實。

3.4 外陰陰道假絲酵母菌病與HPV感染及宮頸病變的關系

外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginalcandidiasis，VVC）曾被稱為念珠菌性陰道炎、霉菌性陰道炎，是由機會致病菌假絲酵母菌所引起。目前對于VVC與HPV感染及宮頸病變間的是否存在相關性存在較大爭議。林麗等[22]回顧性分析了HPV陽性組和陰性組的陰道微生態，結果得出HPV陽性組霉菌的檢出率高于HPV陰性組，但P值＞0.05，無明顯統計學差異，與羅秀清[16]等人的研究結果一致。而Liang等[19]進行的meta分析中共納入了五項關于VVC和HPV感染關系的研究，結果顯示HPV陽性組的VVC檢出率為6.7% (93/1380)，HPV陰性組的VVC檢出率為4.1%(305/7480)，OR值為0.63,95% CI為0.49-0.82,P＜0.05，兩者有統計學意義；張雪芳等[24]檢索了國內外關于陰道微生態與HPV感染相關的文章進行meta分析，總計納入了2010年至2018年共20 篇文章，其中有19個研究報道了VVC與HPV感染的關系，合并OR值為1.54，95%CI為1.12-2.12，P＜0.05，與Liang等[19]得出的研究結論一致，即認為VVC與HPV感染間具有相關性。關于VVC與HPV感染及宮頸病變相關的臨床研究不少，但由于研究樣本對象、方法的差異、研究樣本量的不同， VVC和HPV感染及宮頸病變是否具有相關性仍無明確定論，在臨床工作中仍需加強陰道微生態中VVC的檢測，以求通過大量臨床研究明確兩者間的聯系。

綜合上訴研究我們可以發現，陰道微生態與宮頸HRHPV感染及宮頸病變間存在著較明確的聯系。雖然有些結論尚存在爭議，并且對于陰道微生態與HPV感染間的作用機制尚不明確，可能與陰道微生態中的優勢菌群乳酸桿菌異常有關，但積極治療各種陰道細菌感染引起的陰道炎，維持陰道微生態的平衡，可能會減少HPV感染，為預防和降低HR-HPV感染及宮頸病變發生提供新的臨床思路，陰道微生態與HPV感染及宮頸病變間作用機制也值得進一步探索。