甲型H1N1流感疫苗的坎坷上市路

2009年4月，人們遭遇了他們為之惴惴不安已久的考驗：大流行流感兵臨城下。感染源是一種來自美洲、成分復雜的豬病毒，名稱為甲型H1N1。

2009年4月24日，世界衛生組織宣布墨西哥和美國確診了數百例人感染豬流感病例。6月11日，世界衛生組織發出6級警告（即表示“出現了大流行流感的情況”），每個國家都應該有所行動了。

2009年5月19日起，世界衛生組織就把免疫戰略咨詢專家組的專家們集結于日內瓦，共商對策。世界衛生組織各流感參比和研究合作中心被要求選出用于制備疫苗的毒株，同時準備相應的試劑對其量化。而制藥商們在此期間則要作好準備，以便快速生產出應用于臨床的第一批疫苗。同時，世界衛生組織還要求制藥商不中斷季節性流感疫苗的生產。

5月底，各流感參比和研究合作中心將制造甲型H1N1流感疫苗的毒株提供給了制藥商。6月，第一批試驗用疫苗株被生產出來了。臨床研究之后，候選疫苗就進入了審批程序。在這樣的生產競賽之中，2009年8月18日，中國一家制藥實驗室科興生物公布了第一批結果，令人大喜過望：一針劑15微克血凝素版疫苗，在未添加任何佐劑的情況下就起效了。換言之，大流行流感疫苗的有效配方與季節性流感疫苗相比沒有變化。其他制藥公司也證實該疫苗株具有卓越的免疫原性，有現成的季節性疫苗作盾。真是一個意外之喜！

這時，季節性流感疫苗已經完成發貨并開始上市銷售了，所以制藥商們這次可以專注于甲型H1N1流感疫苗的生產。應該使用哪種疫苗呢？是含有微量佐劑的版本，還是只有15微克血凝素蛋白而不含佐劑的配方？美國的答案十分簡單：既然15微克血凝素蛋白疫苗與季節性流感疫苗別無二致，且只要1針劑就能夠起效，那就選這種疫苗。同時，鼻噴式的減毒活疫苗也一并入選。有原有季節性流感疫苗打前鋒，新疫苗很快獲得了注冊，因為美國有關部門認為這種疫苗不過是在原有基礎上稍加改變而已。

歐洲的問題則要更復雜一些。

歐洲衛生當局曾與制藥商們合作，創新性地設立了疫苗審批的綠色通道——原型疫苗制度。對季節性流感疫苗的生產來說，注冊是繞不開的一步，所以還需將這上面花費的時間納入考量范圍，統籌疫苗上市的時間節點。但是大流行流感事出緊急，歐洲為了減少在注冊上耗費的時間，建議生產商們先提交一項原型疫苗。文件里須含有疫苗模型的一應要素：疫苗成分、臨床研究、配比和接種規程。若有不時之需，可憑此原型疫苗迅速獲得準入——只要憑借之前提交的原型疫苗，采用當下的流行毒株進行疫苗制備，注冊手續就能夠走“綠色通道”了。對大流行流感來說，以此節省下的時間彌足珍貴。

但是這個原型的申請文件里寫了什么呢？——“含有微量抗原和佐劑的2針劑疫苗測試通過”。然而此次臨床數據卻顯示，不論配方如何或是否含有佐劑，1針劑甲型H1N1疫苗即可起效。所以情況最終與原型疫苗中所預計的不同。出于現實需要，當局在一段時間過后最終同意1針劑即可，但是這一變通只能針對10歲以上群體，而對于6個月到10歲的兒童，還是要堅持2針劑的接種方案。這就能解釋為什么歐洲——尤其是法國——下了超量的疫苗訂單：這些訂單在獲得臨床結果前就發出了，訂購量是根據之前原型疫苗中2針的接種程序算出來的。

大多數國家都準備在風險人群中開展大規模接種。2010年1月，制藥商們收到的訂單多達13.88億支，這對他們來說等于大約100億歐元的營業額。別忘了，2009年所有種類疫苗的全球市場才只有160億歐元。換言之，僅大流行流感疫苗就能為制藥商們帶來60%的營業額增長，這就能彌補疫苗前期研發的巨額投入了。其實最后真正的總額要低一些，因為許多訂單都被取消了，但制藥商們最終僅通過甲型H1N1流感疫苗的銷售就將30億歐元攬入腰包。

在當時，絕大部分流感疫苗還是基于雞胚制備的，因為美國對細胞制備疫苗的投資還未獲得實質性成果。至于歐洲，雖然新型細胞疫苗已經上市，但其市場份額還極其微小。所以在流感疫苗上，美國還是要依賴歐洲：從7月起，美國衛生部撥付了20億美元的預算，以期在短時間內獲得流感疫苗。

但是，不是一切都能按預期進行的。隨著2009年大規模疫苗接種行動拉開序幕，問題接踵而至，民眾心中疑竇漸生。在歐洲，連醫務工作人員也在猶豫是否要接種疫苗，這更加深了群眾心中的疑問。雖然季節性流感疫苗接種行動比較順利地展開了，沒發生什么特殊事件，但歐洲還是形成了一個反大流行流感疫苗陣線，法國、德國還有意大利的這股力量尤其強大。在其他國家，例如，美國、墨西哥或者巴西，民眾對疫苗接種的接受度較好。而對亞洲來說，大流行流感疫苗的生產問題還沒解決，疫苗供應仍是當務之急。

看看法國反對者給甲型H1N1流感疫苗羅列出的罪名，就知道大流行流感疫苗到底為何飽受指責了。他們認為：首先，該疫苗的研發制備十分倉促，草草完成;其次，它含有危險物質，特別是添加劑;最后，還有可能引發嚴重副作用，尤其是格林-巴利綜合征（一種由免疫反應引起的急性炎癥性周圍神經病）。

關于疫苗的制備，每年世界衛生組織都會在2月中旬提供當年針對北半球的季節性流感疫苗組分，之后制藥商們會啟動生產，然后進行臨床研究、驗證免疫應答以確保疫苗效力，最終季節性流感疫苗會在9月底被送到藥房的貨架上。因此，從世界衛生組織作出決定到疫苗的商品化銷售，中間一般會間隔7個月。

就甲型H1N1流感來說，世界衛生組織關于制備一種甲型H1N1流感疫苗的決定是在2009年5月中旬作出的，第一批疫苗在11月供應上市，也就是說中間只用了短短5個半月。不過，大流行疫苗相對季節性流感疫苗的區別在于——前者只含有1種病毒，而后者則有3種。甲型H1N1流感的檢測規范與季節性流感類似，且前者還在不同臨床試驗中對數量更多的志愿者進行了測試。特別要指出的是，鑒于大流行流感疫苗比季節性流感疫苗針對的受眾更加廣泛，因此還增加了對兒童和孕婦的臨床研究，而季節性流感疫苗則沒有。至于疫苗的資格審批，大流行疫苗的檢測采用了歐洲和美國標準。因此，大流行流感疫苗在制備和準入時除遵守常規方法之外，更是滿足了額外的條件。

相較于季節性流感疫苗，大流行流感疫苗不論是否含有添加劑，都沒有理由引發更甚于1976年格林-巴利綜合征病例的不良反應。國際藥物機構在2010年年初的藥物不良反應監測報告中也提出相同的結論。

說到這里，我們發現各界的爭論雖然熱火朝天，但繞來繞去多是這幾個問題：疫苗成分到底有沒有原罪？世界衛生組織及其專家發揮了什么作用？制藥商們又施加了何種影響？流感疫情是否真如宣傳的一樣嚴重？其實我們更應對另一個問題倍加關注：流感疫苗在對大流行流感的防御中，到底起了怎樣的作用呢？世界衛生組織的戰斗策略其實完全按計劃施行了。所有環節的進展都順風順水，但是——疫苗還是等到流感病毒第一波大流行之后才上市。換言之，目前還沒有什么能阻止新流感病毒的第一波流行擴散，疫苗還是會在與大流行流感的斗爭中姍姍來遲。可是若碰上的是高致病性病毒，又會是怎樣的境地呢？這就是2009至2010年大流行流感留給我們的教訓：當一種新病毒席卷而來時，人類是無比脆弱的。

繼續開展流感研究的必要性是毋庸置疑的，只有這樣才能充實彈藥庫，研制出能“以一敵多”的廣效疫苗。那樣的話，人體只要接種一種“萬能”疫苗就萬事大吉、“刀槍不入”了。2009年的跌宕起伏啟示我們還應加快新型疫苗的研究。

（摘自中國社會科學出版社《疫苗的史詩：從天花之猖到疫苗之殤》 ?作者：[法]讓-弗朗索瓦·薩呂佐 ???譯者：宋碧珺）