腎寶片致老年重度藥物性肝損傷1例及文獻復習

伊秀麗，何登明

（1.山東省泰安市婦幼保健院 成人內科，山東 泰安；2.解放軍第960醫院泰安醫療區 全軍肝病診治中心，山東 泰安）

0 引言

抗病毒藥物的發展使慢性HBV、HCV感染在肝病科住院患者中的比例下降，藥物性肝損傷入院比例升高，其中急性藥物性肝損傷約占急性肝損傷住院比例的20%[1]。我國藥物性肝損傷涉及傳統中藥（TCM）比例高達23%。腎寶片是常用的溫陽補腎藥物，又是非處方藥物，在老年人群中應用較為普遍，其組分中的制何首烏和補骨脂有肝損害報道[2-3]，在應用過程中應警惕，出現不適應及時就診。現報道腎寶片引起的典型老年重度藥物性肝損傷1例。

1 病例報告

老年男性，65歲，因“乏力、尿黃10 d”入院。發病前10 d至入院前一直自服“腎寶片（江西匯仁藥業）”計20 d。高血壓病史10余年，規律服用尼莫地平片，鹽酸貝那普利片降壓治療。查體：皮膚、鞏膜重度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，心肺查體陰性，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無凹陷性水腫。肝功能：TBIL 199μmol/L、DBIL 118μmol/L、ALB 34 g/L、ALT 1006 U/L、AST 1128 U/L、GGT 270 U/L、ALP 242 U/L；凝血：國際標準化比值 1.13，凝血酶原活動度74%；戊肝抗體、乙肝五項、丙肝抗體均陰性；自身免疫性肝病各項抗體均陰性；彩超提示：肝臟形態大小正常，肝內光點密集，膽囊結石，未見膽管擴張。考慮為腎寶片引起的藥物性肝損害，遂停服腎寶片，給予復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿等保肝治療。病情仍呈持續進展，黃疸進一步加深，入院后 1 周復查肝功能：TBIL 294 μmol/L、DBIL 151 μmol/L、ALB 34 g/L、ALT 535 U/L、AST 592 U/L、GGT 396 U/L、ALP 391 U/L。經50 d治療后，復查肝功能各項指標完全正常出院。院外未再服用腎寶片，隨訪2年，未再發類似癥狀。最后診斷為：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型（ALT 20.1 ULN，R=10），急性，RUCAM 9分（極可能，腎寶片），嚴重程度3級（重度肝損傷）。

2 文獻復習

國內報道較多的與肝損傷相關的TCM有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。我國TCM應用廣泛，遺傳因素是近年藥物性肝損傷發病機制的研究熱點，如細胞色素P450等代謝酶系、轉運蛋白的基因多態性可導致這些酶或轉運蛋白功能異常，HLA基因多態性可導致對某些藥物較易產生適應性免疫應答。本例患者服用的腎寶片具有調和陰陽，溫陽補腎，扶正固本功效，由22味中藥組成。已知文獻中，有明確的肝損害報道的藥物包括補骨脂和制何首烏，偶有肝損害報道的藥物有淫羊藿。

何首烏及其炮制品制何首烏雖具有抗衰老、降血脂、抗動脈粥樣硬化、保肝、免疫調節等多種藥理作用，但諸多動物實驗研究和臨床報道顯示二者均有肝損害[4]。胡錫琴等[5]在大鼠中分別用相當于成人每日臨床用量的20、50、100、200倍量的制何首烏煎劑每日灌胃一次，結果發現大劑量組3個月時有輕度肝臟病理改變，停藥1個月后則未見病理性改變；給藥組僅對大鼠肝臟轉氨酶AST、ALT和ALP在不同階段有一定的影響；這提示制何首烏對大鼠肝臟有一定的毒副作用，但屬可逆性損傷。胡錫琴等[6]還發現何首烏、何首烏配伍大劑量茯苓能夠增加大鼠肝微粒體CYP450含量，制何首烏對其影響則不顯著。曹明雪等[7]報道了每天服用制何首烏10片3～4個月后出現納差、厭油、黃疸等肝損害癥狀的病例。國家食品藥品監督總局規定生何首烏在保健食品中用量不得超過1.5 g/d，制何首烏在保健食品中用量不得超過3.0 g/d。可見，何首烏、制何首烏引起的肝損害較為普遍，制何首烏毒性低于何首烏。

補骨脂是另一個廣受關注的存在肝損傷的藥物。補骨脂主要化學成分為香豆素類、單萜酚類、黃酮類，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉等功效，然而長期或大量服用補骨脂具有引發肝損傷的潛在危險。張玥等[8]通過在小鼠和大鼠中的實驗研究比較了補骨脂的三個主要成分（補骨脂素、異補骨脂素和補骨脂酚）的肝毒性，結果發現補骨脂酚毒性相對較低，補骨脂素與異補骨脂素肝毒性較大。田文楊等[9]檢索了1978～2016年中英文文獻中涉及補骨脂不良反應的病例總數為84例，其中肝損害占比達55.95%。王月清等[10]報道了鹽補骨脂致藥物性肝損傷1例，主要表現為肝酶學升高，未見黃疸等嚴重肝損傷表現。

淫羊藿是腎寶片中的君藥。現代研究表明，淫羊藿中的主要化學成分淫羊藿苷具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗氧化應激、抗抑郁和抗腫瘤等[11]。多個研究發現淫羊藿對四氯化碳所致的小鼠急性肝損傷、對異煙肼和利福平所致的小鼠肝損傷、對肝臟缺血再灌注損傷等有保護作用，其機制可能與清除氧自由基及減輕肝細胞過氧化損傷有關[12-13]。

關于淫羊藿致肝損傷的報道較少。賀琴等[14]報道了淫羊藿致HBV攜帶者發生肝臟損害1例。患者雖為慢性HBV感染，HBVDNA陽性，但肝功能一直正常，為HBV感染免疫耐受期，服用淫羊藿葉煎液（每天約5 g煎服）共計4個月，于第四個月時出現乏力、納差、皮膚瘙癢等肝損害癥狀，肝功能檢查主要表現為肝酶輕度升高，外周血嗜酸粒細胞8.7%，考慮為藥物性肝損傷，停用淫羊藿，停用抗HBV藥物，給予常規保肝治療后，肝功能很快恢復。

值得注意的是，單味處方與復方制劑引起的肝損傷程度并不能簡單疊加。高源等[15]利用脂多糖介導的藥物特異質肝損傷模型，對壯骨關節丸及其組成藥味補骨脂、淫羊藿致大鼠肝損傷進行比較研究，結果發現肝損傷程度按照壯骨關節丸、補骨脂、淫羊藿、補骨脂+淫羊藿依次加重，也側面說明了壯骨關節丸中其它藥味配伍降低了淫羊藿和補骨脂的肝毒性。周昆等[16]在犬的實驗研究中對壯骨關節丸中肝毒性藥材進行了篩選，發現壯骨關節丸中引起膽汁淤積的主要藥材是乳香和沒藥，補骨脂亦有輕微影響，而淫羊藿加獨活組并未見到肝損傷。這些研究提示本例中淫羊藿作為肝損害主要藥物的可能性較小。

藥物性肝損傷程度分為5級，其中5級為死亡，4級為急性肝衰竭，3級為嚴重肝損傷。該患者肝損傷程度為3級，且在服藥10 d后出現黃疸，服藥20 d就診時肝功能損害已達重度；RUCAM評估腎寶片與肝損傷的因果關系非常明確，但具體為上述哪種成分引起的肝損傷，則不易確定。因藥物性肝損害的發病機制更多地傾向于遺傳因素，對該患者而言，此后在應用含上述成分的中成藥或中藥時，應高度警惕可能存在的肝損害。

總之，保健品并非人人適用，特別是老年人群，應該在專業人員指導下選用適合自己的保健品。服用保健品過程中，如出現不可解釋的癥狀，應及時就醫。