鹽酸多奈哌齊增效治療難治性老年抑郁障礙的療效與安全性研究

白鳳鳳 李濤 李曉征 李寶珠

老年抑郁障礙是老年期常見的精神疾病之一，在社區人群中，老年重度抑郁障礙和輕度抑郁障礙的患病率分別為1%～4%和8%～16%[1]。相比青壯年期抑郁，老年性抑郁障礙臨床特征更為復雜，難治性抑郁障礙的發病率更高[2]，且常常伴有不同程度的認知功能損害，特別是記憶和注意力損害更為明顯，個別病人可出現類似癡呆的現象，增加治療難度。鹽酸多奈哌齊作為二代膽堿酯酶抑制劑，對認知功能的改善療效肯定,但關于此類藥物對抑郁癥狀的影響，文獻報道并不一致。本研究擬在抗抑郁藥物治療效果不佳的基礎上聯合鹽酸多奈哌齊增效治療，探討其對于難治性抑郁障礙病人的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.2 分組、藥物干預處理及量表評估 入組后受試者被隨機分配到研究組或對照組。研究組在服用原有抗抑郁藥的基礎上，加服鹽酸多奈哌齊片5～10 mg/d[安理申，衛材(中國)藥業有限公司生產]，于夜間睡前口服；對照組僅服用原有抗抑郁藥物。2組均觀察治療8周。分別于治療基線、4周及8周末采用MoCA評估受試者認知功能，采用HAMD評估受試者抑郁癥狀。采用不良反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale, TESS)評估藥物的安全性。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共入組70例病人，每組35例。研究組有4例脫落(2例采取無抽搐電休克治療，2例失訪)，對照組有5例脫落(1例因病情波動更換其他抗抑郁藥物，2例采取無抽搐電休克治療，2例失訪)，將其剔除后研究組31例，對照組30例，年齡65～85歲，平均(69.81±5.10)歲。經比較，2組性別、年齡、教育程度、病程、吸煙史、抗抑郁藥物使用種類等差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 治療前后2組MoCA、HAMD評分比較 治療前2組MoCA、HAMD評分差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周末、8周末，研究組的MoCA評分均高于對照組(P<0.05)，而HAMD評分均低于對照組(P<0.05)。與基線時相比，研究組在治療4周末、8周末其MoCA評分呈顯著提高(P<0.05)，HAMD評分呈顯著下降(P<0.01)；而對照組在治療前后其MoCA評分無明顯變化，僅在8周末HAMD評分較基線時降低(P<0.05)。見表2。

表1 2組一般資料比較(n,%)

表2 2組各時點MoCA和HAMD評分比較分)

2.3 2組不良反應比較 治療過程中，研究組出現的不良反應主要為便秘(4例)、失眠(2例)、惡心(2例)、出汗(2例)、口干(1例)、心動過速(1例)；對照組主要為便秘(2例)、出汗(2例)、失眠(1例)、惡心(1例)、頭暈(1例)。2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

目前針對難治性抑郁障礙的治療策略包括增加抗抑郁藥的劑量和療程、換用或聯合應用其他抗抑郁藥、加用增效劑以及合并使用非藥物治療等[3-4]，但尚無確切且有效的療法。難治性老年抑郁障礙由于其軀體情況的復雜性，治療難度更大。認知障礙是老年抑郁障礙的一個核心特征，是導致老年抑郁障礙病人殘疾和生活質量受損的重要原因[5]，即使在其抑郁癥狀得到緩解后，其認知功能也無法達到非抑郁障礙病人的水平[6-7]。越來越多的學者認為，在緩解老年抑郁病人抑郁癥狀的同時，改善其認知癥狀，可在一定程度上延緩其向癡呆的進展[8-9]，提高臨床治愈率。動物研究也顯示，多奈哌齊對抑郁和認知障礙的大鼠模型具有抗抑郁的作用[10]。

本研究在常規抗抑郁藥物的基礎上聯合使用鹽酸多奈哌齊，受試者的抑郁癥狀及認知功能在治療4周時較基線即有改善，在治療8周后效果顯著，明顯優于單用抗抑郁劑組，且未發現明顯不良反應。Kemmerich等[11]在對2例非AD的難治性抑郁障礙病人的治療中發現，在抗抑郁藥物的基礎上聯合鹽酸多奈哌齊治療后，其抑郁癥狀均得以緩解。Pelton等[12]的研究也提示，在老年抑郁癥治療中發現病人認知功能明顯下降時，早期誘導多奈哌齊治療是必要的，這與本文的研究結果基本一致。然而Devanand等[13]的研究顯示，對于老年抑郁障礙合并認知障礙的病人，加用鹽酸多奈哌齊對認知功能的改善與安慰劑組相比并無顯著性差異。但Reynolds等[9]的研究認為，對于認知完整的病人，其抑郁癥狀緩解后，在維持抗抑郁藥物治療中添加鹽酸多奈哌齊似乎沒有明顯的益處，他不能防止抑郁障礙復發或在2年內發展為癡呆；而在那些患有輕度認知障礙的病人中，在維持抗抑郁藥物治療的同時添加鹽酸多奈哌齊似乎可以在2年內防止癡呆發展。目前對于多奈哌齊改善抑郁機制的研究顯示，多奈哌齊對病人抑郁癥狀本身并無直接緩解作用，是通過改善認知功能從而實現對抑郁癥狀的緩解。

在常規抗抑郁藥物的基礎上聯合使用鹽酸多奈哌齊對抑郁癥狀的改善有增效作用，為難治性老年抑郁障礙的治療提供一種可能的思路，但具體機制尚不清楚。本研究的不足之處在于樣本量相對較少，其結論仍需大量的樣本去驗證；此外，本研究隨訪時間短，只進行了為期8周的跟蹤隨訪治療，后續研究需延長隨訪時間來觀測本課題治療手段的療效和不良反應，并探討可能的機制。