（S）-噻嗎洛爾半水合物的合成及表征

周政虎，左 波，馬曉旭，吳 莉*

1.武漢工程大學化學與環境工程學院，湖北 武漢430025；

2.武漢科福新藥有限責任公司，湖北 武漢430000

噻嗎洛爾是作用最強的β受體阻斷藥，其作用強度為普萘洛爾的8倍，其中S-噻嗎洛爾其藥物作用效率是R-噻嗎洛爾的80～90倍。噻嗎洛爾早期是美國默克研究實驗室有限公司1982年開發（商品名BLOCADREN）主要用于原發性高血壓病、心絞痛或心肌梗塞后的治療，近年來發現本品尚有明顯的降低眼內壓的作用。對青光眼，特別是對于原發性開角型青光眼（滴眼，減少房水形成，不縮瞳，無調節痙攣）有良好的效果，優于傳統的降眼壓藥，其特點為起效快，副作用小，耐受性好［1-3］。同時噻嗎洛爾在治療嬰幼兒血管瘤和肉瘤有一定的治療效果［4-6］。

Wasson等［7-8］最早報導了相關的合成方法，收率為27.67 %。該工藝會產生N-取代異構體，不易分離。Narina［9］以外消旋體環氧氯丙烷和3-氯-4-嗎啉-1，2，5-噻二唑進行醚化縮合，中間體經活性鈷手性拆分后，再與叔丁胺反應得到S-噻嗎洛爾，總收率為28.84 %。該合成路線中間體的拆分分離較為繁瑣，拆分試劑較為昂貴，不適用生產。王德才等［10］采用傳統的酒石酸成鹽拆分工藝（酒石酸成鹽、重結晶、游離三步），拆分收率6.94%；Peralampi等［11］的發明專利采用甲苯、正己烷、水3種溶劑轉晶得到S-噻嗎洛爾半水合物，游離轉晶收率為66.85 %。綜合關于S-噻嗎洛爾的合成的相關文獻［12-14］報道，選取3-嗎啉-4-氯-1，2，5-噻二唑為起始原料，經過水解反應、醚化取代反應、胺化成鹽反應、游離轉晶4個步驟合成S-噻嗎洛爾半水合物。……