腸易激綜合征診治的研究進(jìn)展

孫瑩，隋書靜，王慶才*

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 濟(jì)南；2.泰安市中心醫(yī)院消化內(nèi)一科，山東 泰安)

0 引言

腸易激綜合征是一種多因素作用形成的功能性胃腸疾病，其臨床癥狀不僅缺乏可以解釋的生物學(xué)異常，同時(shí)也缺乏可以解釋的病理學(xué)異常[1]。關(guān)于腸易激的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，大多研究認(rèn)為其與基因遺傳、炎癥免疫反應(yīng)、胃腸動(dòng)力改變、內(nèi)臟高敏感性以及腦-腸軸功能紊亂、腸道微生態(tài)等有關(guān)[2]。在臨床工作中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常從臨床癥狀出發(fā)采取對(duì)癥處理，如止痛、止瀉、通便等，治療雖有一定效果但易反復(fù)耐藥。因此，本文通過近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于腸易激綜合征在發(fā)病機(jī)制、治療等方面研究進(jìn)展進(jìn)行論述，以期為臨床醫(yī)者提供參考價(jià)值。

1 定義與流行病學(xué)

腸易激綜合征是指在過去的三個(gè)月內(nèi)，每周至少有一天平均出現(xiàn)兩次或兩次以上的反復(fù)腹痛或腹脹等不適，而這種腹部不適與排便、大便頻率改變或者大便形式(外觀)改變等有關(guān)[3]。腸易激綜合征的發(fā)病率較高，而且是一種世界范圍內(nèi)的多發(fā)病，根據(jù)世界各國人口研究統(tǒng)計(jì)其總體患病率大約為 11.2%[4]。不同國家、地區(qū)之間的IBS患病率不同，一項(xiàng)包括41個(gè)國家的回顧性研究指出，在其參與研究的國家地區(qū)中，法國和伊朗IBS的平均患病率最低僅為1.1%，而發(fā)病率最高的墨西哥IBS的患病率可高達(dá)35.5%，而我們亞洲地區(qū)IBS的發(fā)病率在9.5%-9.8%[5]。

2 發(fā)病機(jī)制

腸易激綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為IBS的發(fā)病由以下多種機(jī)制和因素共同參與。

2.1 遺傳因素

有研究發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征有一定的家族聚集性發(fā)病，提出其發(fā)病可能與基因多態(tài)性有關(guān)[6]，更有一項(xiàng)研究表明多達(dá)33%的腸易激患者有IBS的家族史[7]。IBS的患病風(fēng)險(xiǎn)在不同級(jí)親屬間不同，從一級(jí)親屬到三級(jí)親屬風(fēng)險(xiǎn)是增加的，表明腸易激綜合征具有家族聚集的遺傳成分[8]。

2.2 胃腸動(dòng)力

腸道動(dòng)力的異常是腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制較早研究之一，早期的研究大多局限于結(jié)腸，近年研究表明，動(dòng)力異常可涉及包括食管、胃、小腸、直腸甚至膽囊等在內(nèi)的整個(gè)消化道。在Thomaidis等人的研究當(dāng)中表明食管上段收縮幅度明顯高于對(duì)照組，而下段的靜息壓相較對(duì)照組卻低[9]，提示食管動(dòng)力紊亂可能是腸易激發(fā)病的原因。有研究指出IBS患者與對(duì)照組相比對(duì)刺激的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)更強(qiáng)，其小腸運(yùn)動(dòng)的表現(xiàn)為腹瀉患者轉(zhuǎn)運(yùn)速度加快，而便秘患者其速度減緩[10]。大部分文獻(xiàn)均認(rèn)為不同的IBS亞型患者的腸道傳輸所需要的時(shí)間會(huì)出現(xiàn)不同程度的異常。便秘型腸易激綜合征患者其所需時(shí)增長，腹瀉型腸易激綜合征患者其所需時(shí)間變短，而聯(lián)合型和未定型IBS患者所需時(shí)間則無固定[11]。

2.3 腦-腸軸功能紊亂

腦-腸軸功能紊亂與腸易激綜合征的發(fā)病有關(guān)，它在不同層次上的功能紊亂會(huì)引起IBS 產(chǎn)生不同癥狀，可能是IBS的基本發(fā)病機(jī)制[12]。大多數(shù)學(xué)者通過研究腦腸肽如：P物質(zhì)、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y等的生理活動(dòng)進(jìn)一步驗(yàn)證腦腸軸功能對(duì)IBS的影響，近年來對(duì)于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的的研究較多，不少研究指出5-HT對(duì)于IBS發(fā)病有重大影響。如李瀟瀟等人認(rèn)為腦腸軸以及周圍神經(jīng)的破壞引起神經(jīng)反射和感知功能的改變，提出這些改變可能是消化疾病的基礎(chǔ)[13]。但腦-腸軸在IBS中的具體機(jī)制尚待研究明確。

2.4 內(nèi)臟感覺異常

早在1973年Ritchie就利用充氣試驗(yàn)指出腸易激綜合征的患者結(jié)腸感覺存在異常，自此以后國外學(xué)者紛紛報(bào)道證實(shí)，并提出這異常還可以出現(xiàn)在食管、胃和小腸中。如今不少研究認(rèn)為內(nèi)臟感覺異常為IBS發(fā)生的主要病理生理機(jī)制，其異常即為內(nèi)臟的敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng)，包括痛覺過敏、痛覺異常、壓力閾值下降等[14]。

2.5 腸道微生態(tài)

1997年外國學(xué)者首先提出“postinfectious IBS(PI-IBS)”這一觀點(diǎn)，隨后腸道感染與IBS的關(guān)系得到進(jìn)一步論證，于是便有了感染后腸易激綜合征即PI-IBS的概念。3.7%-36%急性細(xì)菌性胃腸炎可以發(fā)展為腸易激綜合征，[15]腸道感染后微生態(tài)發(fā)生改變，可能也是引起IBS發(fā)病的一項(xiàng)機(jī)制。近年來的研究表明腸易激綜合征患者的腸道菌群相比正常人發(fā)生一定的變化，而菌群的失調(diào)不僅可以影響腸道對(duì)于水和營養(yǎng)的吸收，也可以影響腸道動(dòng)力及炎癥免疫反應(yīng)等，都可能是導(dǎo)致其發(fā)病。

2.6 其他

隨著目前生活壓力越來越大以及生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的完善，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出不少疾病的發(fā)病與精神心理狀態(tài)有關(guān)，IBS也是如此。不少研究提出心理因素可影響腸易激綜合征的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，與其密切相關(guān)。精神壓力不僅可以影響腸道的運(yùn)動(dòng)，還可以影響腸上皮的功能，進(jìn)而影響IBS的發(fā)病。其次飲食習(xí)慣的不同也可能導(dǎo)致IBS的發(fā)病，例如食物本身對(duì)腸道的刺激可以引起腸道動(dòng)力異常導(dǎo)致腸道不適。

3 相關(guān)標(biāo)記物

腸易激綜合征缺乏特異性的高敏感性指標(biāo)，而目前研究有可作為IBS的相關(guān)生物指標(biāo)：(1)嗜鉻粒蛋白A(Cg A)，一種屬于神經(jīng)肽類的酸性蛋白。有一項(xiàng)分析研究腸易激綜合征的癥狀標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)志物的準(zhǔn)確性指出十二指腸Cg A細(xì)胞診斷的準(zhǔn)確性高于基于癥狀判斷的準(zhǔn)確性[16]，猜測其可能為診斷IBS的標(biāo)記物。(2)抗Hu抗體即1型抗神經(jīng)元抗核抗體，有研究指出腸易激綜合征患者血清內(nèi)的抗Hu抗體陽性率可達(dá)75%明顯高于健康人群[17]，推斷其可能有助于診斷IBS。(3)呼出氣體。有研究指出在呼出氣體中有一組揮發(fā)性有機(jī)化合物可以用來區(qū)分健康人組和IBS患者組，其敏感性為89.4%，特異性為73.3%，并且與胃腸癥狀有適當(dāng)聯(lián)系[18]。

4 治療

由于發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)腸易激綜合征的臨床癥狀采用對(duì)癥治療。治療腸易激綜合征的經(jīng)典藥物有很多：(1)解痙劑：主要改善IBS患者的腹痛癥狀，包括：鈣離子拮抗劑，如匹維溴銨、奧替溴銨；抗膽堿藥物，如山莨菪堿；離子通道調(diào)節(jié)劑，如馬來酸曲美步汀。(2)止瀉劑：主要改善IBS患者的腹瀉癥狀，包括：阿片及其衍生物制劑，如鹽酸洛哌丁胺；吸附劑，如蒙脫石散。(3)導(dǎo)瀉劑：主要改善IBS患者的便秘癥狀，包括：高滲性瀉藥，如臨床常用的乳果糖和硫酸鎂等；容積性瀉藥，如甲基纖維素；潤腸型瀉藥，如常用的開塞露等；刺激性瀉藥，如番茄葉。(4)抗抑郁藥物：主要改善IBS患者的情緒及相關(guān)精神癥狀，如氟哌塞噸美利曲辛。(5)腸道動(dòng)力感覺調(diào)節(jié)劑：主要通過調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力及感覺來治療IBS，如莫沙比利(5-HT4受體)。

近年來治療藥物的研究熱點(diǎn)主要有：益生菌、糞菌移植、抗生素以及腸道促分泌劑等。

4.1 益生菌

不少研究指出腸易激綜合征患者的腸道菌群較正常人相比發(fā)生改變，表現(xiàn)為益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量減少，而條件致病菌如大腸桿菌、鏈球菌等數(shù)量增多[19]。計(jì)敏等人通過研究指出腸易激綜合征患者腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡不僅和IBS發(fā)病有關(guān)，而且不同的菌群的失衡可導(dǎo)致不同癥狀出現(xiàn)[20]。有研究者認(rèn)為補(bǔ)充外源性的乳酸桿菌能夠降低腸易激患者腸道神經(jīng)的敏感度，減少痛覺釋放及傳輸從而減少腹痛癥狀[21]。陳偉琴等人研究證實(shí)益生菌可抑制IBS患者腸道內(nèi)的異常炎癥[22]。但有薈萃分析指出益生菌雖能改善整體癥狀但不能改善腸道功能，與試驗(yàn)的安慰劑相比較，益生菌更常見輕度不良事件發(fā)生[23]。

4.2 抗生素

利福昔明在腸道內(nèi)溶解后減少細(xì)菌發(fā)酵、重置腸道微生態(tài)以及改變腸道細(xì)菌的最終產(chǎn)物，從而緩解IBS患者的部分腸道癥狀[24]。短時(shí)間應(yīng)用利福昔明可以改善腸易激患者(便秘型除外)腹痛、腹瀉等腹部不適癥狀，且安全性與安慰劑組無明顯差異[25]。

4.3 腸道促分泌劑

腸道促分泌劑用來改善便秘型腸易激綜合征的臨床癥狀，包括利那洛肽(鳥苷酸環(huán)化酶—C受體激動(dòng)劑)以及魯比前列酮(氯離子通道激活劑)。利那洛肽可以改善IBS-C患者的腹痛癥狀，增加腸道的運(yùn)動(dòng)頻率[26]。一項(xiàng)納入800例IBS-C患者的研究顯示，12周后口服利那洛肽患者的腹脹、腹痛等腹部不適癥狀較前有明顯改善，排便的次數(shù)較前也有所增加[27]。美國食品藥品管理局(FDA)早在2008年就已經(jīng)批準(zhǔn)將魯比前列酮用于治療成年(18歲及以上)女性的IBS-C患者[28]，它能夠在在保持電解質(zhì)水平不影響的前提下增加腸液分泌，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)而改善癥狀[29]。

4.4 其他藥物

糞菌移植，顧名思義就是將健康人糞便中的功能菌群移植到胃腸道內(nèi)，重新建立腸道菌群。因在中國的糞菌移植存在倫理問題，故關(guān)于其研究大多為國外報(bào)道。有項(xiàng)關(guān)于糞菌移植治療IBS的研究指出：大約58%的病例較前均有改善，但前提是要考慮各研究納入的標(biāo)準(zhǔn)[30]。David的研究則發(fā)現(xiàn)糞菌移植不僅使IBS-D患者治療后的癥狀得到改善，IBS-C和IBS-M的患者的癥狀較治療前也有顯著緩解[31]。

此外，膽汁酸螯合劑如考來替泊等可以通過結(jié)合膽汁酸，阻礙其再吸收并且較少其對(duì)腸壁的刺激來改善IBS-D患者的癥狀[32]。雷莫司瓊作為5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，相比阿洛司瓊副作用少，能夠明顯改善患者的腹痛及腹部不適等癥狀，但目前只有在日本被批準(zhǔn)可將雷莫司瓊用于臨床[24]。

5 總結(jié)與展望

腸易激綜合征作為現(xiàn)代心身疾病，關(guān)于其研究較多，尤其是病因及發(fā)病機(jī)制。從上訴所列發(fā)病機(jī)制中可看出，腸易激綜合征的發(fā)病因素多樣且復(fù)雜，并不是可以由一種發(fā)病機(jī)制能解釋其癥狀發(fā)生，而是多種機(jī)制相互作用相互影響才導(dǎo)致腸易激綜合征癥狀的多樣性。但有些發(fā)病機(jī)制仍在猜想階段，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。腸易激綜合征診斷復(fù)雜與其缺乏高敏感性的特異標(biāo)志物有關(guān)，因此若能發(fā)現(xiàn)可以診斷IBS的特異標(biāo)志物則是腸易激綜合征歷史的里程碑。本文所涉及的標(biāo)志物仍需大量樣本支持，且有些標(biāo)志物并未能炎癥性腸病等區(qū)分開。但隨著科技的發(fā)展與進(jìn)步，臨床工作者終將攻破這一難題找到特異并且有效的標(biāo)志物作于腸易激綜合征的臨床診斷。至于腸易激綜合征的治療更是百家齊放，臨床醫(yī)師應(yīng)在安全有效的情況下推進(jìn)新藥的使用，并且針對(duì)不同癥狀的腸易激綜合征患者，應(yīng)采取個(gè)體化治療，縮短IBS的病程減少IBS的復(fù)發(fā)。相信不久的將來隨著發(fā)病機(jī)制、標(biāo)記物的明確，腸易激綜合征的有效藥物也會(huì)隨之問世。