兒童腺病毒性肺炎與呼吸道合胞病毒肺炎的研究進展

林 靜，陳志敏

(浙江大學醫學院附屬兒童醫院呼吸科、國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，杭州 310052)

人腺病毒(human adenovirus，HADV)為兒童上下呼吸道感染較為常見的病原體，腺病毒(adenoviral，ADV)性肺炎為兒童社區獲得性肺炎中較為嚴重的類型之一，具有較高的致死率及致殘率，嚴重威脅兒童健康。有報道[1]指出，ADV感染占兒童呼吸道疾病的2%～5%和兒童肺炎的4%～10%，支氣管炎的5%～11%，細支氣管炎的2%～10%。臨床上暫無針對ADV的特效抗病毒藥物，故目前對于ADV性肺炎的臨床治療以對癥支持治療為主。由于近期我國兒童ADV感染者較多，且ADV感染導致的重癥肺炎時有發生。2019年，國家衛健委發布了《兒童腺病毒性肺炎診療規范》[2]，并將ADV性肺炎納入重點監控的丙類傳染病之一。ADV性肺炎與呼吸道合胞病毒(respiratory syncy-tial virus,RSV)肺炎具有較多相似之處[3]，臨床上需要鑒別診斷。本文將ADV性肺炎的發病、臨床特征及其與RSV肺炎的異同綜述如下。

1 ADV性肺炎

1.1 ADV

ADV為無包膜的雙鏈DNA病毒，可分為A—G等7種亞群及90余種血清型[4]，且有逐漸增加的趨勢。ADV感染主要引起呼吸道疾病，常與B、C、E亞群相關，輕度呼吸道感染主要與C型相關，重癥呼吸道疾病主要與B型相關。而宿主自身對于ADV抵抗顯得尤為重要。另一方面，ADV直接帶來的病毒血癥及間接引起的免疫相關的炎癥反應對宿主多器官造成攻擊，引起了多種肺外并發癥。

1.2 血清分型

全球流行的呼吸道ADV血清型以3、4、7和14型為主，感染的群體主要為兒童。不同國家、不同地區流行血清型有所不同，其中以色列以1、2、3和7型為主[5]，英國以1、2、3、14和41型為主[6]，加拿大以1、2、3、7和21型為主[7]，美國以4、7和14型為主[8]，日本以3、7型為主[9]，韓國和馬來西亞以7型為主[10-11]。既往對于兒童重癥ADV性肺炎的報道以7型多見，近幾年也有14、55型ADV引起重癥ADV性肺炎的報道。美國曾報道1例14型腺病毒引起致死性肺炎[12]，山西曾報道55型腺病毒感染引起死亡的病例[13]。

1.3 臨床表現

ADV為引起兒童呼吸道疾病的常見病毒，但對于無基礎疾病的健康患兒以輕癥為主，且多為自限性。重癥患者，除咳嗽以外，還出現持續高熱，多為稽留高熱或不規則高熱，常持續約2周然后驟降至正常，而肺部濕啰音出現相對較晚，一般于發病3～4 d后出現，并逐漸增多，對于炎癥范圍大或以間質炎癥為主或合并氣胸、胸腔積液患者的可出現呼吸困難、胸悶等表現。危重患者出現呼吸衰竭及嚴重肺外并發癥，如心力衰竭、腦膜炎、休克、凝血功能障礙、彌散性血管內凝血等。關于重癥ADV性肺炎并發癥，輕者主要表現為電解質紊亂、心肌損害、肝腎功能損害等，嚴重者表現為中毒性腦病，膿毒癥體克，缺氧性腦損害、急性出血性膀胱炎、肝炎等[14]。故若能早期識別重癥ADV性肺炎并了解影響預后的危險因素，將對疾病治療甚至預防大有裨益。有學者[15]對重癥ADV性肺炎高危因素進行分析，提出年齡小(2歲以下)、潛在呼吸道疾病、神經系統疾病、代謝疾病為重癥ADV性肺炎的危險因素。

1.4 臨床診斷

關于重癥ADV性肺炎的診斷，并沒有統一的標準。有文獻[16]總結重癥ADV性肺炎診斷標準：1)患兒出現長時間發熱癥狀,體溫>38 ℃；2)患兒呼吸困難，出現肺部啰音且有肺實變體征,經胸部X線檢查顯示出現片狀陰影；3)出現中毒性腦病、呼吸衰竭或心力衰竭、休克等任一癥狀；4)患兒合并有膿氣胸、膿胸或出現器官功能障礙者。全軍傳染病專業委員會、新突發傳染病中西醫臨床救治課題組的ADV感染診療指南[17]指出,重癥肺炎為持續高熱(T≥39 ℃)超過5 d，劇烈咳嗽;心率>100 次·min-1和/或呼吸>30 次·min-1；肺部病變超過1個肺野，出現多發或大片實變影并進展迅速;動脈血氧分壓<60 mmHg和/或脈氧飽和度<90%，吸氧不能改善。

1.5 實驗室指標

對于重癥ADV性肺炎實驗室檢測特點近年來研究越來越多。重癥病毒感染相關性肺炎主要是由Th1及Th2功能調節紊亂，導致促炎細胞因子和抗炎細胞因子失衡，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-13、TNF-α增加，IL-10、IFN-γ下降[18]。鄭麗麗等[19]指出，ADV所致重癥肺炎發生時，患兒外周血T淋巴細胞亞群CD3、CD4、CD8及CD4/CD8的比值均降低；經治療，恢復期外周血T淋巴細胞亞群CD3、CD4、CD8及CD4/CD8的比值均升高。也有研究[20]認為，重癥ADV性肺炎患兒的超敏C反應蛋白水平、中性粒細胞絕對值等炎癥指標及IL-6及IL-10等前炎癥因子的血清濃度均顯著高于非重癥患兒。

1.6 影像學表現

重癥ADV性肺炎其影像學表現也有其特點。余莉等[21]認為，重癥ADV性肺炎以雙肺多發節段實變影為主，以腺泡為中心，中心密度較高，邊緣模糊，累及多個肺葉時可融合成片，其內可見支氣管充氣征，部分可有間質改變或間實質改變，伴有肺不張、氣胸及胸腔積液，在疾病后期，出現馬賽克征象、充氣不均、支氣管壁增厚及擴張等表現。

2 ADV性肺炎與RSV肺炎相似與區別

2.1 發病率、發病季節、發病年齡及臨床表現

ADV和RSV感染均是引起兒童肺炎的常見病毒，尤以免疫缺陷及合并某些基礎疾病患兒更易感染ADV，且重癥率更高[22]。有研究[12]統計，北京(華北)和浙江(華東)地區ADV感染率分別為20.1%和8.2%。RSV肺炎的感染率為5%～40%[23]，而ADV性肺炎的感染率為4%～10%[24]。

春冬兩季ADV和RSV肺炎發病例數明顯高于其他季節;RSV好發季節以春、冬季較夏、秋季多見，而ADV性肺炎的高發季節以冬、春季較夏、秋季多見[25]。

ADV性肺炎好發年齡多為6個月至5歲兒童[26]；王淑云等[27]調查認為6個月至2歲是ADV和RSV肺炎患兒的高發年齡;而FEIGIN等[25]發現RSV及ADV性肺炎的好發年齡均以0～12個月多見。

李新[26]統計了一家醫院5年內呼吸道病原體分布，指出ADV感染患兒臨床表現以鼻塞、發熱、聲嘶多見，RSV感染患兒以喘鳴音和痰鳴音常見。ADV性肺炎與RSV肺炎均可出現發熱、咳嗽、咳痰、氣喘和氣促、呼吸困難等臨床癥狀;肺部可聞及喘鳴音則是ADV、RSV感染導致社區獲得性肺炎患兒的一個重要臨床特征，其發生率分別達到95.83%、96.77%[28]，這與前文闡述的兩類病毒性肺炎均可合并氣喘及哮喘相一致。重癥ADV性肺炎及RSV肺炎均可出現呼吸衰竭、哮喘、消化道出血、免疫低下和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等并發癥；與RSV肺炎比較，ADV性肺炎患兒高熱癥狀明顯;而RSV肺炎患兒合并癥，以鼻炎、咽炎、喉炎和細支氣管炎多見，中毒性心肌炎和中毒性肝炎較為少見；ADV性肺炎多見合并中毒性心肌炎和中毒性肝炎。臨床表現上ADV感染患兒發熱占比最高，RSV感染患兒喘鳴音發生率最高。

2.2 前炎癥因子

吳碧琛等[29]對于ADV及RSV免疫細胞標志物(CD)及臨床表現進行對比，指出RSV肺炎組患兒CD3、CD4水平較ADV性肺炎組降低，CD8水平較ADV性肺炎組升高，CD4/CD8比值較ADV性肺炎組降低；而ADV感染常較RSV感染在臨床表現上更重，更易發展為重癥肺炎。王慧濤等[30]對比了RSV與ADV同一組織中表達，指出感染RSV的住院患兒在外周血單核細胞表達TH1細胞因子IL-2、IFN-γ，TH2細胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13較非感染RSV的住院患兒明顯增高。另有學者[31]對ADV感染患兒細胞因子水平進行分析，指出AdV感染患兒急性期血清中的IL-2、IL-4、IL-6、TNF、IL-17A水平顯著增高；而血清中的IL-10、IFN-γ水平急性期顯著降低。而目前尚未見對RSV及ADV性肺炎細胞因子水平進行對比的報道。

2.3 影像學表現

RSV肺炎胸部X線改變較其他任何病毒感染有更多的異常表現[32]，如肺門旁、支氣管周圍炎性浸潤、肺氣腫、節段或大葉不張、斑點或斑片狀滲出，與ADV性肺炎的X線征象完全不同。而ADV性肺炎重癥組與普通組患兒X線片[33]均提示雙肺紋理改變、小葉實質浸潤、肺氣腫等病變，但重癥ADV性肺炎患兒肺段及大葉實質浸潤情況、單側實變分布、肺氣腫、實變向心性分布、團簇狀影、支氣管充氣征、小氣道改變程度及胸膜增厚、胸腔積液情況均較普通組重，且重癥組累及3個肺葉或以上。

3 結語

兒童重癥ADV性肺炎的患者，除肺炎常見癥狀以外，還出現持續高熱、呼吸困難、胸悶等，ADV性肺炎肺外并發癥多且重。危重患者出現呼吸衰竭、中毒性腦病、缺氧性腦損害、急性出血性膀胱炎、膿毒癥體克、彌散性血管內凝血等。ADV與RSV感染的好發年齡、好發季節、部分臨床表現、肺部喘鳴音發生率大致相同，但RSV發生率較ADV高，前炎癥因子的水平、影像學表現兩者有所不同。這些特點對于重癥ADV性肺炎的識別及與RSV肺炎的鑒別有所幫助。