口腔頜面表型組計劃
——口腔醫學可持續發展的新起點

張志愿

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院·口腔醫學院，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，上海市口腔醫學重點實驗室，上海市口腔醫學研 究所，上海 200011

1990 年，人類基因組計劃（Human Genome Project，HGP）正式啟動，開啟了生命科學的全新時代。HGP 通過測定人類染色體中30 億個堿基對組成的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜以實現破譯人類遺傳信息的最終目的[1]。HGP 在研究過程中建立起來的策略、方法與技術，構成了生命科學領域的新學科——基因組學（genomics）[2]，并被譽為生命科學的“登月計劃”。

“萬事皆因果”，若將基因比作“因”，表型就是基因與環境共同作用的“果”。表型，即指特定基因型的個體，在一定環境條件下，所表現出來的性狀特征的總和[3]。所謂性狀，即指生物體的形態、結構和理化等特性。人類可被觀察到的結構和功能方面的特性，包括健康的表現、疾病的特征等，都是表型。作為生命信息的另外“半邊天”，對人類表型開展系統的收集和研究意義重大，影響深遠。2016 年，復旦大學聯合上海交通大學、中國科學院上海生命科學研究院等共同啟動人類表型組計劃（Human Phenome Project，HPP），對基因、環境、表型之間多層次的關聯、整合以及三者整體性進行研究，為全面解讀人類生命健康密碼提供科技支撐。HPP 是科學研究領域的重大理論創新和突破，是新的國家科技戰略，標志著國際大科學時代的到來，已經成為生物醫學研究新的突破口，也為口腔醫學的可持續發展提供了科學的理論基礎。

1 口腔頜面表型組計劃為口腔醫學發展開辟新路徑

作為與臨床醫學并行的一級學科，必須利用科學的新戰略、新理念、新方法、新技術推動口腔醫學科學研究和臨床診治的進步，更應與時俱進，融入已經到來的國際大科學時代。口腔頜面部結構復雜，表型多樣，其生長發育受到基因調控和外周環境的共同影響。越來越多的證據表明一些基因簇共同控制頜面部的形態發育，例如唐氏綜合征、魯賓斯坦-泰比(Rubinstein-Taybi)綜合征、特雷徹·柯林斯(Treacher Collins)綜合征等疾病均伴隨頜面部的特征性表型[4-5]。此外，口腔疾病的特征性表型也與全身系統性疾病關系密切，例如牙周病中牙齦卟啉單胞菌與動脈粥樣硬化表型顯著相關[6]，口腔炎癥與心律失常、心肌梗死等表型可能存在因果關系[7]等，都說明口腔頜面部表型研究的價值和意義，也能直接銜接金力院士牽頭開展的“泰州隊列”等大樣本研究[8]。實踐證明，口腔醫學的發展是一直注重與臨床醫學、生物醫學等多學科交叉融合的結果。HPP 應用于口腔醫學領域，對于解析口腔醫學未來的“密鑰”，推動其實現跨越式前進意義非凡，前景廣闊。建立口腔頜面表型組計劃是創新口腔醫學發展的戰略 取向，將以此確立未來口腔醫學的新路徑、新定位、新高度。

2 口腔頜面表型組計劃為臨床研究提供新平臺

牙頜面畸形與顳下頜關節病位列口腔第三、第四大高發疾病，2 種疾病各自的特征表型具有重要研究價值。以往的臨床經驗認為，顳下頜關節盤移位的臨床表征是疼痛、雜音和運動受限；如果沒有明顯的臨床癥狀，可以不治療[9]。然而，研究表明，關節盤移位的臨床表型與頜面部發育表型（牙、頜骨、面型等）有密切的聯系[10]。顳下頜關節病患者的面部表型通常是單側盤移位的患者下頜骨向患側偏斜，雙側盤移位患者下頜后縮。但究竟是關節盤移位引發了牙頜面畸形，還是牙頜面畸形導致了關節盤移位，國際學術界一直存在爭議。要解決這一爭議，大數據前瞻性隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）是最佳方法。由筆者和楊馳、房兵教授共同領銜的顳下頜關節病與牙頜面畸形的臨床研究通過建立關節盤移位、牙頜面畸形的診斷標準，形成共識和指南，并進行隊列研究、RCT 和孟德爾隨機化分析解決因果關系推論。在構建青少年頜面部表型庫的基礎上，對入庫的人群進行隨訪觀察，從而幫助研究者更加客觀、準確地評價不同顳下頜關節狀態下的牙頜面表型的發育和變化。這不僅可以為長達數十年的爭論畫上句號，還將革新臨床治療的理念，從“對癥治療”發展到“對因治療”，既減輕患者的病痛和精神壓力，還能節約醫療費用，合理分配醫療資源。口腔頜面表型組計劃為這類具有重要意義的臨床研究提供了新的平臺，也從新的戰略高度引領口腔醫學臨床研究走向規范化、系統化和常態化。

3 口腔頜面表型組計劃為轉化醫學研究架起新橋梁

人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）是將患者的腫瘤組織直接移植到免疫缺陷鼠而建立的模型[11]。其在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點和表型，具有較好的臨床療效預測性。目前，該平臺廣泛地應用于新藥開發，尤其是靶點藥物的臨床試驗患者的篩選和預測性生物標志物的研究中。我國科技部也將PDX 相關的腫瘤研究作為重點支持的戰略方向，筆者的博士后孫樹洋教授在2017 年獲得國家重點研發計劃資助，開展PDX 模型與惡性黑色素瘤的相關研究。該課題組聚焦于具有顯著中國人種特異性的口腔-頭頸部黏膜惡性黑色素瘤（mucosal melanoma，MM），對這類口腔頜面部惡性程度極高（患者5 年生存率10%～25%）的腫瘤進行了一系列的轉化研究實驗；報道了迄今最大規模的口腔-頭頸MM 基因組特征圖譜描繪結果及相關靶向治療的轉化研究成果；并首次利用遺傳信息學注解的MM PDX 模型隊列開展了“1×1×1”模式的小鼠臨床替代性試驗，進一步證實針對CDK4 基因擴增的MM 患者進行Palbociclib 靶向用藥的可行性[12]；還報道了利用MM 患者組織源性細胞模型開展高通量藥物篩選，并在遺傳信息學注解的PDX 模型進行體內藥效驗證，證實了Ponatinib 可作為存在KIT 特定突變位點MM 患者的潛在治療策略等[13]。因此，在前期扎實的研究基礎之上，依托三級甲等綜合性醫院臨床研究的強大平臺和口腔頜面表型組計劃的進一步支持，有理由相信，該研究成果可以轉化為臨床指南，為口腔-頭頸MM患者帶來新的希望。因此，口腔頜面表型組計劃實現了人類表型研究從臨床到基礎的轉移和銜接，為轉化醫學研究架起一座新橋梁。

口腔頜面表型組計劃的理論意義，在于引領我國口腔醫學未來的方向和趨勢；口腔頜面表型組計劃的創新實踐，是口腔醫學破浪揚帆的源頭和活水；兩者的有機結合必將有力推動我國口腔醫學的跨越式發展，助力“科技強國”“健康中國”戰略實施，在國際醫學科學舞臺上展示中國口腔人的自信和風采。

參·考·文·獻

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