一例曲霉菌感染致重癥肺炎患者的抗感染治療病例分析

曹文婷，劉青蘭，曹文娟

（1.青海省心腦血管病專科醫院 藥劑科，青海 西寧 810001；2.青海省紅十字醫院 乳腺外科，青海 西寧 810000）

病例 患者，男，44歲，主訴因一周前受涼后出現寒戰、高熱（未測體溫），咳嗽、咳痰伴呼吸困難，為少許白色粘痰。于縣醫院住院治療，期間仍有反復高熱、寒戰（體溫不詳），當地醫院予以柴胡、地塞米松、阿莫西林克拉維酸等對癥治療（具體劑量不詳）。現患者呼吸困難較前加重，入院進一步治療。入院查體：患者神志清，精神差，經皮血氧飽和度46%，血壓104/81mmHg,心率101次/min，顏面部皮膚輕度水腫，口唇黏膜及四肢末梢重度紫紺，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕 音。輔助檢查：尿素氮10.89mmol/L，肌酐52μmoL/L。降鈣素原（_PCT）0.166ng/mL；C- 反應蛋白（全程）1.379mg/dL。入院血氣分析示：pH 7.48；PCO231mmHg；PO244mmHg；Lac 2.3 mmol/L；HCO3-23.1mmol/L；BE 0.3mmol/L；SO283%。胸部CT 結果示：雙肺彌漫性滲出病灶，右肺下葉實變。患者既往有反復雙側膝關節疼痛20余年，自覺示類風濕性關節炎，未就醫確診。出生并生長于青海籍，有獸藥工作10 余年，長期牛羊犬密切接觸史。入院診斷及治療：重癥肺炎、ARDS、Ⅰ型呼吸衰竭、心功能Ⅲ級。治療上給予無創呼吸機輔助通氣，抗病毒，抗感染，舒張支氣管，化痰等，見表1。

入院后患者呼吸困難明顯，嚴重低氧血癥，口唇黏膜重度紫紺。考慮患者已有院外抗生素使用史，初始選擇鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4g qd ivgtt 抗感染治療。同時予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg q12h ivgtt 抗炎治療。入院第4d，患者訴胸悶氣短乏力較前緩解，檢查結果示：痰培養及痰結核桿菌、真菌G、GM 試驗均陰性。PCT恢復正常，說明初始抗感染治療有效。繼續莫西沙星抗感染治療，糖皮質激素逐漸減量40mg qd ivgtt。患者免疫相關檢查結果可見異常，經風濕血液科醫師會診，診斷類風濕性關節炎。入院第六天，患者訴病情反復，咳嗽咳痰較前加重，偶有少許黃色粘痰。復查胸部X射線：雙肺炎癥，肺部病灶未見明顯吸收。白細胞計數（WBC）12.02×109/L，中性粒細胞百分比（NEU%）86%。氧飽（無創呼吸機輔助通氣情況下）82%。呼吸：34次/min。追問患者既往用藥史，訴入院前因雙下肢膝關節疼痛自購服用粉末狀藥物（無藥物名稱、成分不詳）。醫師與臨床藥師分析，不排除激素可能，故入院后甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎治療效果不佳。現調整激素劑量：80mg ivgtt（早上）40mg ivgtt（下午）。入院第9d，呼吸：34次/min，氧飽（無創呼吸機輔助通氣情況下）84%。復查胸部X射線示：右肺炎癥較前進展，左肺炎癥基本同前。經驗性給予注射用伏立康唑400mg q12h ivgtt（首劑加倍），之后注射用伏立康唑200mg q12h ivgtt。同時停用莫西沙星，加用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q12h ivgtt。糖皮質激素降階梯治療。入院第14d，患者訴胸悶氣短乏力較前明顯緩解。氧飽（無創呼吸機輔助通氣情況下）89%。回歸床旁氣管鏡肺泡灌洗液（BALF）細胞病理結果示：真菌GM 試驗：半乳甘露聚糖抗原＞5ug/L；現提示患者曲霉菌感染證據明確。停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，繼續伏立康唑片200mg q12h口服序貫抗抗曲霉菌感染。入院第18d，患者癥狀較前明顯改善，出院。

表1 臨床抗感染治療藥物及過程

討 論 一、初始抗感染治療合理性分析 以《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》為依據，留取病原學檢測標本后，重癥肺炎患者應立即給予恰當的經驗性初始抗菌藥物治療。根據臨床和流行病學基礎，抗菌藥物方案應盡量覆蓋可能的致病菌[2]。因此在未能明確所致重癥肺炎的病原菌情況下，可推薦使用廣譜抗菌藥物進行初始經驗治療。故醫師經驗性予以鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。因莫西沙星化學結構是在三代喹諾酮類結構基礎上又增加了C-8 位甲氧基[3]，增強了其對革蘭陽性菌和厭氧菌殺滅作用。同時其具有良好的藥代動力學特性，藥效持續時間長、組織穿透力強，用藥后可快速、廣泛分布于體液和組織中，在肺泡巨噬細胞、支氣管黏膜及分泌物中均具有較高的濃度，提高了抗菌效果[4]。研究表明，莫西沙星的殺菌速度快于早期喹諾酮類藥物，并且較其他抗菌藥(如頭孢呋辛、克拉霉素等)，在2 h 內可將99.9%的肺炎鏈球菌(包括青霉素耐藥菌株)殺滅，而在6 h 內可將99.99%的細菌殺滅[4]。故初始經驗性抗感染治療用藥合理。

二、抗曲霉菌感染治療合理性分析 患者因HCAP 入院，治療一周效果不佳，結合患者既往獸藥職業史、長期動物接觸史，合并自身免疫功能異常，且既往無呼吸系統基礎疾病史，但短期內病情進展快，病情重，考慮患者混合感染，不排除真菌感染，故23日在血液GM 陰性結果下，經驗性給予注射用伏立康唑20mg qd ivgtt，治療兩天后患者癥狀明顯好轉。28日BALF 真菌檢測GM試驗陽性。提示患者曲霉菌感染明確，說明早期真菌感染呼吸道標本的病原學檢查（肺泡灌洗液）較常規血清學抗原檢查更為靈敏。根據《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》半乳甘露聚糖抗原（GM）對侵襲性曲霉菌感染的診斷有重要參考價值[2]。血液標本GM 實驗（ELISA)連續兩次吸光度指數（GM I）值＞0.8，或單次GM I 值＞1.5 具有參照意義。曲霉菌屬于無性繁殖的絲狀真菌，它們對生長環境的要求不高,能在6～55℃以及相對低濕度的環境中生長，產生大量的孢子，并可通過空氣傳播進行大范圍的擴散，主要感染免疫受損人群。近年來中國侵襲性曲霉菌病（IA）的發病率、耐藥率不斷上升，死亡率極高（39%～100%），且早期診斷及有效治療均較困難。既往我國指南將伊曲康唑作為IA 的首選治療藥物，但是越來越多的國內外研究表明伏立康唑相比兩性霉素B 和伊曲康唑可更加明顯降低死亡率。2016年更新的美國感染病學會臨床實用指南推薦伏立康唑為IA 的首選治療藥物，兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑等作為備選，另外卡泊芬凈推薦用于危重患者的治療，必要時聯合用藥以及結合手術治療[5]。見圖1，伏立康唑作用機制所示，伏立康唑作用靶點不在細胞膜，而在細胞內麥角固醇合成路徑上的14-α- 固醇去甲基酶，而人體內不含14-α- 固醇去甲基，因此從抗真菌作用機制上說是相對安全的。

患者在入院后應用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40～80mg 抗炎治療。說明書中未提及甲潑尼龍對于伏立康唑的血藥濃度有影響，但有研究證實糖皮質激素均會對伏立康唑的代謝產生影響，其中聯合使用甲潑尼龍和地塞米松對于伏立康唑血藥濃度的影響較大而潑尼松或潑尼松龍的影響相對較小。分析原因：伏立康唑具有高度可變的非線性藥物動力學，主要通過CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 進行代謝，同時它也是這三種酶的抑制劑。當它與CYP450 的誘導劑或者抑制劑合用時，其血藥濃度會受到影響。此外，體外實驗證實糖皮質激素對于CYP2C19 有誘導作用，而大劑量應用糖皮質激素時，其對于CYP3A4 也有誘導作用，從而加速伏立康唑的代謝。因此，糖皮質激素與伏立康唑的藥物相互作用可能是通過誘導CYP2C19（或CYP3A4）這一機制來發生的[6]。因此，對于需要聯合使用糖皮質激素治療的患者應優先選用潑尼松或潑尼松龍。

小 結 重癥肺炎屬于臨床危重癥，其起病急，進展快，嚴重者危及患者生命安全，近年來重癥肺炎的發生率呈現明顯升高趨勢。針對重癥肺炎的臨床癥狀，給予有效的治療，提高患者的生活質量和效率，抗感染是關鍵。臨床藥師應關注患者服藥方法、合并用藥相互作用、藥物代謝基因等對伏立康唑血藥濃度及療效的影響[7]，對患者用藥療效進行原因分析并給藥用藥方案調整建議。