玉溪14例新型冠狀病毒肺炎患者的回顧性分析

王巧鳳，楊艷霞，李 陽，趙麗惠，石俊華，曾榮昆

（云南省玉溪市人民醫(yī)院 感染性疾病科，云南 玉溪 653100）

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例不明原因肺炎患者，經(jīng)相關病毒分型檢測，于2020年1月7日實驗室檢出一種新型冠狀病毒，1月10日完成了病毒核酸檢測，1月12日世界衛(wèi)生組織正式將造成武漢肺炎疫情的新型冠狀病毒命名為“2019 新型冠狀病毒（2019-nCOV）”，2月11日世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為COVID-19。新型冠狀病毒屬于β 屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑60～140nm[1，2]。目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源。主要傳播途徑是經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播。隨著疫情的蔓延，我市自2020年1月25日起相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例，截止3月2日，我院共收治確診病例14例，治愈出院13例，死亡1例，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、病例來源 14例患者均為云南省玉溪市人民醫(yī)院收治的新型冠狀病毒感染的患者，全部符合國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版修正版）》中新型冠狀病毒感染確診病例診斷標準[1]。

二、臨床特征收集 14例確診患者均在入院第1d 采集流行病學資料、癥狀、體征及血常規(guī)、血生化、感染性標志物、胸部CT 檢查結果，總結治療情況。白細胞數(shù)（WBC）參考范圍3.5～9.5×109/L，淋巴細胞數(shù)（LYMPH）參考范圍1.1～3.2×109/L，降鈣素原（PCT）參考范圍0～0.046ug/L，C- 反應蛋白（CRP）參考范圍0～5mg/L，白細胞介素-6（IL-6）參考范圍0～7ng/L，血沉（ESR）參考范圍0～20mm/h。

三、統(tǒng)計與分析 使用SPSS19.0 軟件進行統(tǒng)計描述和分析，計量資料采用均數(shù)±標準差描述，計數(shù)資料采用構成比描述，計量資料組間比較采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般資料 14例患者中男6例（42.9%），女8例（57.1%），男女比例1∶1.3。年齡最小10.8歲，最大76歲，平均（45.5±20.9）歲，重型、危重型組平均年齡（62.8±8.4）歲。患者均非醫(yī)務人員。起病后平均3.5（1～7）d 入院。住院時間9～31d，平均19.6d。臨床分型輕型3例（21.4%），普通型7例（50%），重型2例（14.3%），危重型2例（14.3%）。50%患者有慢性基礎疾病，包括高血壓、糖尿病、甲減、冠心病、腦梗塞、慢性支氣管炎、甲狀腺癌。4例重型、危重型患者均存在慢性基礎病。治愈出院13例，死亡1例，死亡病例為72歲男性患者，有糖尿病、冠心病、心絞痛、腦梗塞、高血脂基礎病，從發(fā)病到死亡26 天，見表1。

二、流行病學史 14例患者中有武漢及周邊城市旅居史10例（71.4%），密切接觸過確診患者3例（21.5%），1例（7.1%）有病例報告社區(qū)旅行史。其中7例（50%）為家庭聚集性發(fā)病。

三、臨床癥狀和體征 14例患者85.7%都出現(xiàn)發(fā)熱，多為低熱，57.1%有咳嗽，多為干咳，42.9%有乏力、納差，50%有腹瀉（腹瀉均在服用洛匹那韋/利托那韋后出現(xiàn)，考慮藥物副作用），21.4%有痰中帶血，28.6%有呼吸困難，14.3%有鼻塞、流鼻涕，所有患者均無咽痛和眼結膜充血。2例患者出現(xiàn)呼吸衰竭，其中1例合并循環(huán)衰竭。死亡患者病情進展迅速，治愈患者相對緩慢，見表2。

四、實驗室檢查 14例患者中11例（78.6%）白細胞數(shù)正常，2例（14.3%）下降；7例（50%）淋巴細胞數(shù)正常，7例（50%）淋巴細胞下降；1例血小板下降，其余血小板均正常；7例（50%）PCT 升高，8例（57.1%）CRP 升高；10例IL-6升高（71.4%）。10例（71.4%）血沉升高。將患者分為輕型、普通型組（10例），重型、危重型組（4例），前者PCT，CRP，IL-6，ESR 均明顯低于后者（P＜0.05），而淋巴細胞數(shù)明顯高于后者（P＜0.05），兩者白細胞數(shù)無明顯差異（P＞0.05）,見表3。

五、肺部影像學 14例確診患者中3例肺部CT 無炎癥，4例為單側肺多葉病變，7例雙側肺多葉病變。其中重型、危重型患者治療過程中肺部病變進展迅速。

六、治療情況 根據(jù)國家衛(wèi)健委印發(fā)的新型冠狀病毒肺炎診療方案（第五版修正版）[1]，治療上以抗病毒、抗感染、營養(yǎng)支持、調節(jié)免疫、氧療及對癥治療為主。

1.抗病毒治療 14例患者均使用洛匹那韋/利托那韋口服聯(lián)合干擾素α-2b 霧化吸入，療程14d，其中4例在使用上述方案停藥后復查病毒核酸仍未陰轉，故再次予磷酸氯喹片聯(lián)合鹽酸阿比多爾治療7d后病毒核酸陰轉。

2.抗感染治療 2例輕型患者未使用抗生素，6例患者因出現(xiàn)炎癥指標升高、肺部炎癥予單用一種抗生素口服（鹽酸左氧氟沙星片、莫西沙星片、阿奇霉素片），6例患者因肺部病灶進展、CRP、PCT 進行性升高靜脈使用抗生素（鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、頭孢哌酮舒巴坦鈉、阿奇霉素注射液、哌拉西林他唑巴坦鈉、利奈唑胺葡萄糖注射液）。3例因繼發(fā)真菌感染使用抗真菌藥（伏立康唑片、氟康唑膠囊）。

3.激素、免疫治療 4例重型、危重型患者按（1～2）mg·kg-1·d-1標準使用了3～5d 甲潑尼龍琥珀酸鈉，同時給予人免疫球蛋白，其中1例患者使用間充質干細胞。

4.中醫(yī)中藥治療 所有患者均按照新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）[2]，在中醫(yī)醫(yī)生指導下聯(lián)用中醫(yī)湯藥治療，方劑包括六君子湯藥、清肺排毒湯。

5.氧療 12例使用鼻導管吸氧，2例使用經(jīng)鼻高流量吸氧（其中1例氣管插管后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡）。

6.心理干預 醫(yī)務人員及時詳細的與患者溝通病情進展、進行心理疏導，建立戰(zhàn)勝疾病的信心。

7.其他 對癥支持治療根據(jù)患者情況適當給予止咳化痰、補液、保肝、腸內營養(yǎng)支持等對癥治療。

討 論

新型冠狀病毒是一種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，研究顯示此病毒與SARSr-COV 和MERSr-COV 有明顯區(qū)別[2]，具有傳染性強，發(fā)病率高的特點，目前已在全球引起大流行。已有研究顯示[3]，患者大多數(shù)年齡在30～79歲之間（86.6%），85.8%都具有武漢暴露史。從我院收治的患者來看，年齡最小10.8歲，最大76歲，發(fā)病人群覆蓋兒童、青壯年、中老年，人群普遍易感，大部分患者都有武漢暴露史。其中71.4%患者癥狀較輕，重型、危重型患者占比28.6%，平均年齡（62.8±8.4）歲，均合并不同程度的基礎疾病，尤其是糖尿病，可見免疫力低、基礎病多的中老年容易發(fā)展為重癥、危重癥。臨床觀察，患者多數(shù)表現(xiàn)為普通型和輕型，但合并基礎疾病的老年男性病死率較高[4]，我們的死亡病例為72歲男性患者，有糖尿病、冠心病等多種基礎病。14例患者的住院時間最短9d，最長31d，其中2例按診療方案的出院標準出院后，大便中仍可檢測到病毒核酸，說明病毒排毒時間較長。患者中50%的患者為家庭聚集性發(fā)病，表明病毒傳染性極強，戴口罩、手消毒、早發(fā)現(xiàn)、早隔離仍是目前預防病毒傳播的最直接手段。

表1 超聲檢查與病理檢查的誤診率[n=14，n（%）]

表2 4例患者的臨床癥狀和體征[n=14，n（%）]

表3 輕型、普通型組和重型、危重型組WBC、LYMPH、PCT、CRP、IL-6、ESR 對比分析

我們觀察下來，新冠肺炎患者多以發(fā)熱，干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱多表現(xiàn)為低熱，少部分患者是在治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱，分析可能是合并細菌感染。但出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、痰中帶血要警惕發(fā)展成重癥，這與現(xiàn)有研究結果相符[5]。李雪杰[6]等在92例COVID-19 患者中發(fā)現(xiàn)5例合并有結膜炎，其中1例以結膜炎為首發(fā)癥狀，然后被確診新型冠狀病毒感染，但我們收治的14例患者都沒有結膜炎體征，推測是由于樣本量小的原因，目前結膜是否能作為新冠病毒入侵的重要部位仍有待進一步驗證。

我們研究顯示大部分患者白細胞數(shù)正常或下降，50%患者出現(xiàn)淋巴細胞下降，這一結果表明，新冠病毒可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞。已有研究指出[7]新冠病毒顆粒通過ACE2受體進入纖毛支氣管上皮細胞，然后感染其他細胞，在體內誘發(fā)細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞的變化。且重型、危重型患者淋巴細胞數(shù)顯著低于輕型、普通型患者，表明淋巴細胞損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素。因為新冠病毒消耗了許多免疫細胞，抑制了人體細胞免疫功能，導致人體無法再清除病毒，還容易繼發(fā)細菌、真菌感染，影響預后。李靖[8]等研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞水平與重癥甲型流感患者的預后密切相關，CD4+T 細胞低的重癥甲型流感患者入院28d 內死亡風險更高。回顧我們收治的2例重型、2例危重型患者，發(fā)現(xiàn)均存在淋巴細胞持續(xù)降低，病情發(fā)展迅速等特點，提示淋巴細胞計數(shù)可作為一項預警指標。Wei-jie Guan[9]等發(fā)表了針對1099名來自全國31 個省市新冠肺炎患者臨床特征的回顧性研究，研究提出約36.2%的新冠肺炎患者出現(xiàn)了血小板減少（＜150×109/L），其中重癥患者發(fā)生率更高為57.7%，非重癥為31.6%。雖然尚缺乏新冠肺炎導致血小板減少程度的詳細報道，我們也觀察到1例危重型患者血小板下降，推測新冠病毒可能會抑制造血系統(tǒng)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)大部分患者PCT，CRP，IL-6 都有不同程度的升高，PCT 為輕度升高（值均小于1.0ug/L，參考范圍0～0.046 ug/L），PCT 升高常提示合并細菌感染，但因為實驗室需要三級生物安全防護，所以未送檢病原學培養(yǎng)。重型、危重型組PCT，CRP，IL-6，ESR 均顯著高于輕型、普通型組，提示一旦出現(xiàn)PCT，CRP，IL-6，ESR 進行性升高應警惕發(fā)展為重型、危重型。已有研究[10]表明外周血白細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、CRP，IL-6，這些指標可以預測新冠肺炎的嚴重性，因此臨床醫(yī)生對于所有確診患者均應該密切動態(tài)監(jiān)測上述指標，及時做出合理判斷。14例患者有78.6%均出現(xiàn)肺部炎癥，早期病變局限表現(xiàn)為磨玻璃樣影，進展期病灶增多，累及多個肺葉合并部分實變，重癥期雙肺彌漫性病變，實變?yōu)橹鳎沙省鞍追巍北憩F(xiàn)[11]。因肺部影像學呈動態(tài)改變，因此建議臨床動態(tài)復查肺部CT，尤其是臨床癥狀加重的患者，但不建議胸部X 片，因為X線胸片常常會遺漏早期病變。

目前臨床上尚無針對新型冠狀病毒的特效抗病毒藥，疫苗也在研究中，但已發(fā)現(xiàn)一些可能效的抗病毒藥。治療原則主要以對癥治療，防治并發(fā)癥，治療基礎疾病、預防繼發(fā)性感染及器官功能支持等治療為主。我們初期按照第五版診療方案選用洛匹那韋/利托那韋口服聯(lián)合干擾素α-2b霧化抗病毒治療，療程14d，大部分患者效果良好，3次復查咽拭子病毒核酸均為陰性，但存在4例患者按上述方案療程結束后咽拭子病毒核酸檢測仍為陽性，后調整為磷酸氯喹聯(lián)合鹽酸阿比多爾治療7d后病毒轉陰性，提示磷酸氯喹聯(lián)合阿比多爾抗病毒效果可能優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素。最新研究表明，新型冠狀病毒是通過與肺組織細胞膜上的ACE2 受體結合侵入細胞[12]，磷酸氯喹可以抑制新冠病毒與與人體細胞ACE2 受體結合，抑制病毒入侵；且氯喹具有免疫調節(jié)活性，可抑制炎癥因子，如IL-6，TNF-α 的釋放，減少免疫損傷[13]。因此磷酸氯喹被納入新冠肺炎診療方案第六版[2]。但使用氯喹時需密切關注藥物毒副作用。另外臨床可根據(jù)PCT，CRP，IL-6 等炎癥指標的趨勢決定是否使用及調整抗生素。對于激素的使用，臨床一直存在爭議，我們對2例重型、2例危重型患者都使用了3～5d 小劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉，患者的呼吸困難及胸悶癥狀均有明顯緩解，考慮是由于新型冠狀病毒感染引起的炎癥因子風暴是引起患者肺部損傷的重要機制，短期小劑量使用激素可以有效的清除炎癥因子和炎癥介質，減少肺泡滲出，減輕水腫，改善肺的氧和功能，甚至改善預后。此外既往研究[14]發(fā)現(xiàn)在重癥肺炎患者中，腸內營養(yǎng)支持法聯(lián)合抗菌藥物可有效改善患者營養(yǎng)狀態(tài)并降低炎癥指標，改善預后，因此對于基礎情況差、免疫力低下、死亡風險高的老年人，除了心肺支持外還需要營養(yǎng)支持增強抵抗力。我們共收治患者14例，治愈13例，治愈率92.9%，大部分經(jīng)過有效治療后預后較好，但新冠肺炎病情進展迅速，臨床一定要動態(tài)復查血白細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、CRP，IL-6，ESR 及肺部CT，及時判斷病情、調整治療提高治愈率。