應用阿米卡星時不同劑量溶媒對老年患者血藥濃度及腎功能的影響▲

崔玉娟 屠春林 楚亞萍 余艷芳

(上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院呼吸科，上海市 201800，電子郵箱：1713229257@qq.com；2 山東省臨沂市腫瘤醫院內科，臨沂市 276000)

氨基糖苷類抗生素是一種土壤放線菌產生的抗菌藥物，是最早使用的抗生素之一，其具有較廣的抗菌譜，主要用于革蘭陰性菌及對青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染的治療。目前革蘭陰性菌耐藥性問題日趨嚴重，歷年中國細菌耐藥監測網的細菌耐藥性監測結果顯示，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%，耐藥率上升近8倍，而2017年其對阿米卡星的耐藥率僅為14.1%；2017年銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為23.6%和20.9%，而對阿米卡星的耐藥率僅為6.1%[1]。因此，氨基糖苷類抗生素可作為治療耐藥革蘭陰性菌感染的初始抗生素選擇。但這類藥物較容易出現腎毒性，在應用過程中，應該盡量避免或減少引起腎功能損害的危險因素，如每日給藥頻次>1次、合并使用非甾體抗炎藥、利尿劑、環孢素、順鉑等均為腎毒性的獨立危險因素[2]。目前研究證實，每天1次的給藥方式比每日多次的給藥方式具有更好的臨床療效以及更低的不良反應發生率[3]。在藥物溶質及溶媒劑量方面，法國傳染病學會最新公布的氨基糖苷類使用指南指出，阿米卡星推薦使用劑量為15～30 mg/(kg·d)，采用每天1次的給藥方式，且必須在30 min內輸注完成[4]。智利、波蘭等國家目前常采用的溶媒劑量為100 mL生理鹽水，30 min內靜脈輸注[5-6]。我國阿米卡星注射液說明書中成人藥物用量為每12 h給藥1次，7.5 mg/(kg·次)，或每24 h給藥1次，15 mg/(kg·次)，每500 mg加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100～200 mL，在30～60 min內緩慢滴注。目前，國內臨床上存在一個誤區，認為阿米卡星稀釋后應用會降低腎功能損害的風險。國內數個地區，包括我院及本地區其他四家醫院，臨床常用劑量為400 mg或600 mg阿米卡星稀釋于250 mL或500 mL生理鹽水，1次/d，靜滴時間通常>1 h[7-8]。因此，本研究探討在相同靜點速度下，不同劑量溶媒中阿米卡星的峰谷濃度變化及引起的腎功能損害情況，為促進臨床合理應用阿米卡星提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月至2019年6月在呼吸內科住院的140例老年患者作為研究對象。入組標準：(1)確診或推測為腸桿菌科、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌感染，需要聯用阿米卡星(聯用藥物包括但不僅限于喹諾酮類、碳青霉烯類或β-內酰胺類等抗菌藥物)治療的患者；(2)性別不限，年齡≥65歲。排除標準：(1)對氨基糖苷類抗生素過敏者；(2)應用時間小于4 d；(3)治療前已存在腎功能損害的患者(肌酐值高于正常值上線)；(4)有癲癇發作病史和中樞神經系統急性病變史者，或可能影響到方案依從性的精神病患者，或有自殺危險者，或有酒精或違禁藥物濫用史者；(5)患者依從性差，無法及時采血；(6)結合癥狀、體征及既往病史，判斷其培養出或懷疑感染的革蘭陰性菌為定植菌；(7)研究者認為可能存在傷害受試者或干擾臨床試驗結果的任何情況；(8)應用具有腎毒性的藥物者，如非甾體類抗炎藥及解熱鎮痛藥(包括布洛芬、對乙酰氨基酚、阿司匹林等)、袢利尿劑(如呋塞米、螺內酯等)、血管緊張素受體拮抗劑(包括纈沙坦、厄貝沙坦等)、血管緊張素轉換酶抑制劑(以卡托普利多見)等。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，在試驗開始之前，患者或其法定代理人自愿簽署經醫學倫理委員會批準的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料：記錄患者基線資料，包括性別、年齡、體重、疾病診斷。

1.2.2 制定給藥方案：根據患者的血肌酐清除率制定阿米卡星給藥方案，即血肌酐清除率≥80 mL/min、血肌酐清除率為40～79 mL/min時分別給予0.4 g/d、0.6 g/d的阿米卡星。共80例患者使用0.4 g阿米卡星，60例使用0.6 g阿米卡星。采用區組隨機化分組分法進行分組，其中“生理鹽水100 mL+阿米卡星0.4 g”方案組(A組)40例，“生理鹽水250 mL+阿米卡星0.4 g”方案組(B組)40例；“生理鹽水150 mL+阿米卡星0.6 g”方案組(C組)30例，“生理鹽水250 mL+阿米卡星0.6 g”方案組(D組)30例。均靜脈滴注，靜滴速度為60滴/min，1次/d。

1.2.3 阿米卡星血藥濃度檢測：分別于第3天用藥結束后0.5 h以及第4天用藥前0.5 h(兩次用藥間隔時間為12 h)采血檢測阿米卡星血藥峰濃度(Cmax)、血藥谷濃度(Cmin)。于靜脈滴注對側上肢，使用一次性采血針及一次性負壓采血管抽取血液2～3 mL，使用17R高速可控溫離心機離心(3 500 r/min，10 min)后取上層血清并放置于超低溫冰箱(-80℃)保存，及時采用高效液相色譜串聯質譜法進行檢測。

1.2.4 腎功能監測：于治療前、治療第4天用藥前0.5 h，檢測血清肌酐、胱抑素C水平。采血部位及器械同1.2.3，采血管抽取血液2～3 mL，使用17R高速可控溫離心機離心(3 000 r/min，15 min)后取上層血清待檢，采用雅培C16000生化儀器進行檢測。本研究中，將患者治療第4天用藥前0.5 h的血清肌酐值較用藥前增加≥50%和(或)肌酐值高于正常值上限(106 μmol/L)，且無法用其他原因解釋者判定為腎功能損害。

1.3 統計學分析 用SPSS 24.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，方差齊時兩組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，方差不齊時則采用t′檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基線資料的比較 A組與B組患者之間、C組與D組患者之間的年齡、性別、原發疾病、療程等基線資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)， 具有可比性，見表1和表2。

表1 A組與B組基線資料的比較

表2 C組與D組基線資料的比較

2.2 A組與B組治療前后腎功能指標及阿米卡星血藥濃度的比較 A組治療前后的血清肌酐水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組的胱抑素C水平、B組的血清肌酐水平均較治療前升高，且B組的胱抑素C水平高于A組，而兩組的血清肌酐水平、腎功能損害發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)， 見表3。 兩組的阿米卡星Cmin均低于5 mg/L，但兩組間的阿米卡星Cmax和Cmin差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

表3 A組與B組治療前后腎功能指標及腎功能損害發生情況的比較

表4 A組和B組阿米卡星血藥濃度的比較(x±s,mg/L)

2.3 C組與D組治療前后腎功能指標及阿米卡星血藥濃度的比較 C組治療前后的血清肌酐水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組的胱抑素C水平、D組的血清肌酐水平均較治療前升高，且D組的血清肌酐和胱抑素C水平均高于C組(均P<0.05)，而兩組的腎功能損害發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表5。C組有1例阿米卡星Cmin高于5 mg/L，D組有2例阿米卡星Cmin高于5 mg/L，但兩組間的阿米卡星Cmax和Cmin差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表6。

表5 C組與D組治療前后腎功能指標及腎功能損害發生情況的比較

表6 C組和D組阿米卡星血藥濃度的比較(x±s，mg/L)

3 討 論

氨基糖苷類抗生素作為一類濃度依賴性殺菌劑，抗生素后效應明顯[9]，國外薈萃分析表明氨基糖苷類藥物每日1次的給藥方案臨床療效要高于每日多次給藥，但腎毒性風險無明顯差異[10]。因此，目前國內外臨床上多選擇每日1次的給藥方案。 本研究采用國內最常用的“0.4 g”和“0.6 g”方案，即使用0.4 g阿米卡星+100 mL(250 mL)生理鹽水以及0.6 g阿米卡星+150 mL(250 mL)生理鹽水，1次/d，即按照60 kg體重計算，分別相當于采用10 mg/(kg·d)和6.6 mg/(kg·d)的劑量，這與國外的給藥方案[15～30 mg/(kg·d)]有所不同。前期研究表明，在應用氨基糖苷類抗生素時，年齡≥80歲、療程>5 d、合并使用呋塞米、合并使用血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、給藥頻次增多均為患者發生腎功能損害的危險因素[11]。尤其是老年人，隨著年齡增長，其腎臟血管硬化，腎小球血流量、濾過能力逐漸降低，導致腎臟清除功能降低[12]。此外，老年人合并心功能不全的比例較高，因此本次研究排除合并使用呋塞米、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑的老年患者，采用每天1次的給藥方式。

阿米卡星的Cmax與抗菌活性直接相關，作為一類濃度依賴性抗生素，快速靜脈滴注使血藥濃度迅速上升，所能達到的峰濃度較勻速緩慢給藥更高，因而抗菌作用更強，且能夠減少藥物在腎臟中潴留，降低腎毒性發生的可能[13]。快速靜滴降低腎毒性的理論依據為：氨基糖苷類抗生素的腎毒性主要集中在近端腎小管上皮細胞，當藥物迅速達到峰濃度后，上皮細胞攝取藥物的能力達到飽和，大量藥物通過上皮細胞被分泌出來，24 h作用于細胞的藥物總量就非常小，故而腎臟毒性下降[14]。本研究中，各組均采用60滴/min的滴速，A組與B組之間、C組與D組之間阿米卡星的Cmax比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

阿米卡星的Cmin是導致腎毒性的主要指標，其高低可能與藥物在體內的積蓄程度有關，隨著Cmin升高，藥物在體內的消除減慢，對腎、耳損傷增大[15]。其發生機制為：腎小管上皮細胞通過胞飲作用將阿米卡星主動轉運到細胞中，導致細胞壞死和凋亡；與此同時，阿米卡星可導致腎臟血流量下降并引起腎小球濾過率降低[16]。在研究每日一次的給藥方案時，谷濃度目標范圍通常設置為小于5 mg/mL。在本研究中A組與B組的阿米卡星Cmin均低于5 mg/L，而C組、D組各有1例、2例阿米卡星Cmin高于5 mg/L，但A組與B組之間、C組與D組之間的阿米卡星Cmin差異均無統計學意義(均P>0.05)。

在臨床應用過程中，盡早發現腎功能損害，有利于避免不良反應的發生。本次研究選用胱抑素C、肌酐值作為腎功能的評價指標。其中胱抑素C是由機體有核細胞產生，產生率恒定，不受炎性反應、膽紅素、溶血、血脂等因素的影響，而且與性別、年齡、體重、飲食無關。此外，腎臟是胱抑素C唯一的濾過和代謝器官，因此其可作為反映腎小球濾過率的一種理想的內源性標志物，當腎小球出現輕微損傷時血中胱抑素C濃度即可出現升高，并隨著病情的加重而逐漸升高，所以胱抑素C被公認為是反映早期腎損害的敏感標志物之一[17]。有研究證明，在阿米卡星應用過程中，胱抑素C是一個比肌酐值更準確的評估腎毒性的指標[18]。本研究結果顯示，A組、C組治療前后的血清肌酐水平雖較治療前有升高，但差異并無統計學意義，且以治療前后肌酐水平改變情況評估腎功能損害時，A組與B組之間、C組與D組之間的腎功能損害發生率差異亦無統計學意義(P>0.05)。而以胱抑素C進行評價時發現，治療后4組的胱抑素C水平均較治療前升高，且B組、D組的胱抑素C水平分別高于A組、C組(均P<0.05)。因此，臨床應用氨基糖苷類藥物時，應減少溶媒劑量，快速靜滴，并監測腎功能損害的早期敏感指標胱抑素C，以減少腎功能損害的不良反應。

綜上所述，對于老年患者，在應用阿米卡星時擴大溶媒劑量稀釋用藥，不能減輕腎功能損害，而且這有可能增加因入液量增多所導致的心衰的發生率。本研究雖然對阿米卡星血藥濃度進行監測，但有一定的不足之處，如未根據血藥濃度監測結果進一步調整阿米卡星藥物劑量。下一步研究將依據結果調整給藥劑量，制定個性化的給藥方案。