雙胎妊娠不同孕期血清甲狀腺功能指標的參考范圍及甲狀腺功能對母嬰結局的影響▲

曾 艷 陳小英 李曉麗

(四川省涼山彝族自治州第二人民醫院婦產科，西昌市 615000，電子郵箱：2037141691@qq.com)

全球雙胎妊娠在妊娠中的占比約為1/89，且近年來隨著醫學的發展和輔助生殖技術的更新，雙胎甚至是多胎妊娠的發生率均逐年增長[1]。有研究顯示，相較于單胎妊娠，雙胎妊娠中胎兒畸形、宮內窘迫、極低體質量新生兒、妊高征、子癇、產后出血等不良母嬰結局的發生率均顯著增加，對母嬰的生命造成極大的威脅[2-3]。此外，雙胎妊娠孕婦中，甲狀腺功能異常的發生率也較高，而甲狀腺功能異常與不良母嬰結局的發生風險有緊密關聯[4]。因此，探討雙胎妊娠孕婦甲狀腺功能指標的正常參考范圍，從而及時準確地識別甲狀腺功能異常，具有重要的臨床意義。目前，國內外關于單胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標參考范圍的研究較多[5-7]，但是針對雙胎妊娠孕婦的研究報道尚少。鑒于此，本研究對雙胎妊娠孕婦的臨床資料進行回顧性分析，旨在建立本地區雙胎妊娠不同孕期血清甲狀腺功能指標的參考范圍，并分析甲狀腺功能對母嬰結局的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年2月至2018年12月在我院婦產科就診的307例雙胎妊娠孕婦的臨床資料。納入標準：(1)均確診為雙胎妊娠；(2)均為自然妊娠；(3)均定期、規律在本院接受產前檢查；(4)均于不同孕期在本院接受血清甲狀腺功能指標檢查；(5)碘營養狀態均正常，均有完整的臨床資料。排除標準：(1)孕婦年齡≥35歲者；(2)存在其他妊娠期并發癥者，如妊娠期糖尿病等；(3)有甲狀腺疾病個人史和家族史者，可見或可以觸及的甲狀腺腫者；(4)轉院者；(5)服用藥物者(雌激素類除外)；(6)抗甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體陽性者；(7)實施減胎手術者。307例受試對象年齡18～34(26.80±3.40)歲，孕前體質指數18.0～25.6(19.41±1.33)kg/m2，初次產檢孕周8～12(10.08±1.38)周；孕次<3次249例，≥3次58例；產次0次253例，1次50例，2次4例。孕早期尿碘水平102～258(165.30±23.79)μg/L，孕中期尿碘水平125～312(268.89±39.74)μg/L，孕晚期尿碘水平111～248(189.62±45.47)μg/L，碘營養狀態均處于正常。

1.2 甲狀腺功能指標的檢測及參考范圍的建立 所有孕婦均于孕早期(妊娠≤12周)、孕中期(妊娠第13～27周)、孕晚期(妊娠第28周至胎兒娩出前)抽取空腹肘靜脈血5 mL，置于真空抗凝管，輕輕搖晃，并于2 h內送至醫院檢驗科。采用湖南湘儀儀器廠生產的LA500型臺式離心機離心處理(3 500 r/min離心10 min)，分離血清。采用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的AU5600型全自動生化分析儀和配套的酶聯免疫吸附試驗試劑盒(生產批號：1512187、1512153)檢測血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)水平，每例孕婦每個階段檢測3次，取平均值。依據美國臨床生化研究院的標準[8]，選擇第2.5百分位數(P2.5)為下限和第97.5百分位數(P97.5)為上限，建立妊娠期參考范圍。

1.3 隨訪 所有孕婦均定期、規律接受隨訪，統計孕母和胎兒/圍產兒不良結局發生率，其中孕母不良妊娠結局包括流產、引產、早產、剖宮產、產后出血等；圍產兒不良結局包括出生缺陷、死胎、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡等。

1.4 相關診斷標準

1.4.1 甲狀腺功能異常：根據本研究所得的妊娠期參考范圍進行診斷。甲狀腺功能亢進，指高代謝癥狀體征、甲狀腺腫大、TSH水平降低而FT4水平升高；甲狀腺功能減退指TSH水平升高而FT4水平降低。妊娠期間任何一個階段(孕早期、孕中期、孕晚期)發生甲狀腺功能亢進者均記為甲狀腺功能亢進組，將任一個階段發生甲狀腺功能減退者均記為甲狀腺功能減退組，否則歸為甲狀腺功能正常組。

1.4.2 產后出血：結束分娩后24 h內出血量超過500 mL。

1.4.3 胎兒宮內窘迫：B超檢測最大羊水池深度<3 cm，羊水指數<8 cm，羊水胎糞污染Ⅱ度及以上，臍帶血檢測示呼吸性酸中毒，無應激試驗陽性，宮縮應力試驗或催產素激惹試驗陽性，胎兒頭皮血pH值<7.20，胎盤功能減退，胎動時胎心率加速不明顯且變異率<3次/min，胎動計數<20次/24 h，羊膜鏡檢查可見羊水渾濁呈黃染至深褐色。最后2項為輔助診斷指標，其余各項滿足≥1條即可診斷[9]。

1.4.4 新生兒窒息：有引發窒息的高危因素，出生時有嚴重呼吸抑制，出生后1 min仍未建立有效自主呼吸且Apgar評分≤7分(包括持續至出生后5 min仍未建立有效自主呼吸且Apgar評分≤7分，或出生時Apgar評分>7分但出生后5 min降至≤7分)，肺動脈血氣pH值<7.15，除外其他引起低Apgar評分的病因[10]。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗，若理論頻數大于1而小于5時需校正。以P<0.05為差異有統計學意義，計數資料的多重比較需調整檢驗水準，調整為α′=α/3=0.0167。

2 結 果

2.1 不同孕期雙胎妊娠孕婦血清甲狀腺功能指標的參考范圍 307例孕婦中，5例于孕早期未明原因自然流產，3例于孕中期引產，分別于孕中期及孕晚期被剔除出本研究。不同孕期血清TSH、FT4的參考范圍見表1。

表1 不同孕期雙胎妊娠孕婦血清甲狀腺功能指標的參考范圍(P2.5～P97.5)

2.2 不同甲狀腺功能孕婦不良妊娠結局發生率的比較 甲狀腺功能正常組共274例，甲狀腺功能亢進組17例，甲狀腺功能減退組16例。甲狀腺功能正常組、甲狀腺功能亢進組、甲狀腺功能減退組孕母的不良妊娠結局總發生率分別為12.4%(34/274)、52.9%(9/17)、50.0%(8/16)，差異有統計學意義(χ2=136.889，P<0.001)，其中甲狀腺功能正常組的發生率均低于甲狀腺功能亢進組、減退組(均P<0.01)，見表2。

表2 3組孕母不良妊娠結局發生情況[n(%)]

2.3 不同甲狀腺功能組胎兒/圍產兒不良結局發生率的比較 甲狀腺功能正常組、甲狀腺功能亢進組、甲狀腺功能減退組胎兒/圍產兒的不良結局總發生率分別為12.0%(33/274)、47.1%(8/17)、43.8%(7/16)，差異有統計學意義(χ2=145.020，P<0.001)，其中甲狀腺功能正常組的總發生率均低于甲狀腺功能亢進組、減退組(均P<0.01)，見表3。

表3 3組胎兒/圍產兒不良結局發生情況[n(%)]

3 討 論

妊娠期甲狀腺功能是評估母嬰不良妊娠結局發生風險的重要指標，然而妊娠狀態也可影響機體內分泌系統，導致妊娠及非妊娠婦女之間的內分泌指標存在差異。因此，妊娠期血清甲狀腺功能指標具有特異性，需針對妊娠期婦女建立血清甲狀腺功能指標的參考范圍。雙胎妊娠對機體內分泌系統的影響更大，故推測此類人群血清甲狀腺功能指標的參考范圍與同年齡段非妊娠狀態婦女、單胎妊娠均有所差別[11]。而國外學者Ng等[12]的研究也印證這一推測。但是目前關于雙胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標的特異性參考范圍并無統一的認識。

本研究結果顯示，雙胎妊娠孕婦孕早期、孕中期、孕晚期血清TSH的參考范圍分別為0.02～4.94 mIU/L、0.12～5.89 mIU/L、0.23～6.95 mIU/L，血清FT4的參考范圍分別為10.91～21.24 pmol/L、10.20～21.34 pmol/L、8.70～20.95 pmol/L，針對本地區的此類人群，或可參考上述范圍進行不同孕期甲狀腺功能的評估。既往國內研究結果顯示，孕早期、孕中期、孕晚期血清TSH的參考范圍分別為0.04～4.86 mIU/L、0.09～5.77 mIU/L、0.24～6.89 mIU/L，血清FT4水平的參考范圍分別為11.01～21.37 pmol/L、10.43～21.30 pmol/L、8.78～20.99 pmol/L[13],國外學者也得到類似的結果[14]。然而本研究結果與上述研究結果存在一定的差異，分析其原因可能為：本研究所選對象為雙胎妊娠孕婦，而上述研究所選對象均為單胎妊娠；本研究建立正常參考范圍的方法與上述研究也有所不同，Kostecka-Matyja等[15]的研究證實了本研究所用的方法具有可行性；同時，還可能存在人群地域差異性，導致結果不一致。此外，結合既往研究，分析不同孕期孕婦血清甲狀腺功能指標差異明顯的原因為：TSH與人絨毛膜促性腺激素在結構上具有相同的α鏈，而后者的分泌可影響甲狀腺功能指標的分泌，且妊娠對機體內分泌系統的影響也不容忽視，不同妊娠階段內分泌系統所受的影響有差異[16]。因此雙胎妊娠孕婦不同孕周血清甲狀腺功能指標的參考范圍也有明顯差異，但其中的具體機制仍有待深入探討。

甲狀腺功能異常意味著雙胎妊娠孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能失調，不僅可影響正常的妊娠狀態，還可對胎兒的生長和發育造成危害，尤其是對胎兒神經系統的發育及其后代神經智能發育的危害甚重[17]。另外，甲狀腺功能異常還可影響孕婦整個內分泌系統，從而危及母嬰健康。因此，甲狀腺功能異常可增加母體、胎兒/圍產兒不良妊娠結局的發生風險。既往研究表明，存在甲亢、亞臨床甲狀腺減退癥的雙胎妊娠孕婦母嬰不良結局的發生率均遠高于甲狀腺功能正常的雙胎妊娠孕婦[18]。黃璐等[19]的研究也表明，甲狀腺功能異常是母嬰不良妊娠結局發生的獨立危險因素。本研究中，甲狀腺功能正常組母體、胎兒/圍產兒不良妊娠結局的發生率均低于甲狀腺功能亢進組、減退組(均P<0.05)，提示甲狀腺功能異常的雙胎妊娠孕婦母嬰不良妊娠結局的發生率偏高，同時也證實建立此類人群特異性的血清甲狀腺功能指標的正常參考范圍對評估不良妊娠結局發生概率具有重要的作用。

綜上所述，雙胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標具有特異性，需參考上述特異性參考范圍評價此類人群的甲狀腺功能情況，因此本研究所建立的雙胎妊娠孕婦不同孕期血清甲狀腺功能指標的參考范圍，具有重要的指導意義。此外，甲狀腺功能異常的雙胎妊娠者不良妊娠結局、胎兒/圍產兒不良結局的發生風險均偏高，建議積極治療，促使此類患者甲狀腺功能快速恢復正常，以降低不良妊娠結局的發生風險。但受醫院條件、所選病例稍少等限制，本研究結果可能出現偏差，如何建立更嚴謹、更具參考價值的范圍，以及探討甲狀腺功能影響母嬰妊娠結局的機制，均是下一步研究的重點方向。