中藥自擬方聯合低分子肝素鈣治療晚期惡性腫瘤高凝狀態的臨床研究*

韓金鳳，張浩鉞，劉春香，張文杰，杜國強，宋沙沙，王 涵

（1.天津中醫藥大學附屬武清中醫院腫瘤科，天津 301700；2.天津中醫藥大學，天津 301617）

惡性腫瘤往往伴隨高凝狀態，特別是晚期患者[1]，高凝狀態也稱為血栓前狀態，是指在多種生理及病理因素下引起的機體內皮細胞損傷、抗凝活性減低、纖溶活力降低等功能失調導致的血液凝固性增高，是機體血液凝固機制紊亂、動態失衡的狀態[2]。西醫目前首選低分子肝素（LMWH）長期皮下注射進行抗凝治療，但腫瘤患者抗凝風險較多，易發生出血等不良反應，中醫“活血止血”法治療腫瘤晚期高凝狀態，具有活血而防止出血的理論優勢，從而彌補了長期抗凝的出血風險。使用活血止血中藥自擬方聯合治療，在臨床實踐中發現與常規抗凝有協同作用，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年5—12月于天津中醫藥大學附屬武清中醫醫院腫瘤科住院的晚期惡性腫瘤高凝狀態患者70例，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組35例。因兩組各脫落3例，最后共64例納入分析。試驗組32例患者中男性18例，女性 14例；年齡（66.88±5.15）歲；其中肺癌12例、消化系統腫瘤7例、婦科癌4例和其他類型腫瘤9例；分期均為Ⅳ期。對照組32例患者中男性12例，女性 20例；年齡（66.31±4.40）歲；其中肺癌8例、消化系統腫瘤10例、婦科癌6例和其他類型腫瘤8例；分期均為Ⅳ期。兩組患者在性別、年齡、腫瘤類型及分期方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 晚期惡性腫瘤診斷標準 參照《新編常見惡性腫瘤診治規范（合訂本）》[3]中經過細胞學、病理學或臨床診斷為惡性腫瘤，并參照國際抗癌聯盟（UICC）發布的第8版TNM分期標準，分期為晚期的惡性腫瘤。

1.2.2 腫瘤血液高凝狀態的診斷標準 目前國內外尚無明確的惡性腫瘤高凝狀態診斷標準，參照鄭洋等[4]的腫瘤患者血液高凝狀態診斷標準建議，獨立制定腫瘤高凝狀態的診斷標準：1）血小板計數（PLT）＞300×109/L；2）凝血酶原時間（PT）縮短＞3 s；3）活化部分凝血活酶時間（APTT）縮短＞3 s；4）纖維蛋白原（FIB）＞4 g/L；5）D-二聚體（D-D）＞0.3 mg/L。具備2項或2項以上實驗室指標異常者，可診斷。

1.2.3 中醫血瘀證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中“血瘀證”診斷標準。主癥：刺痛、痛有定處、拒按，脈絡瘀血（諸如口唇、齒齦、爪甲紫暗，膚表赤縷，或腹部青筋外露），皮下瘀斑，癥積，離經之血，舌質紫暗或有瘀斑、瘀點，舌脈粗張，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。次癥：肌膚甲錯、肢體麻木或偏癱，癡癲或狂躁，善忘，局部感覺異常。主癥2項，或主癥1項、次癥2項，即可診斷。

1.3 納入標準 1）符合上述診斷標準。2）患者年齡在 18～80歲之間。3）卡氏（KPS）評分≥60分，預計生存期超過3個月。4）觀察前兩周未使用抗凝藥物。5）自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）不符合納入標準者。2）存在抗凝治療的禁忌證：《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南（2019版）》[6]關于預防性或治療性抗凝治療的禁忌證定義如下：近期中樞神經系統出血、顱內或脊髓高危出血病灶；活動性出血（大出血）：24 h內輸血超過2 U；慢性、有臨床意義的可測量出血＞48 h；血小板減少癥（血小板＜50×109/L）；血小板嚴重功能障礙（尿毒癥、用藥、再生障礙性貧血）；近期進行出血風險很高的大型手術；凝血障礙基礎疾病；凝血因子異常（如Ⅷ因子缺乏癥，嚴重肝病）；PT或APTT升高（狼瘡抑制劑除外）；脊髓麻醉、腰椎穿刺；高危跌倒（頭部創傷）。3）同時參加其他藥物試驗者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）對此研究中藥物成分過敏者。6）合并肝、腎功能重度損害者，有造血、內分泌系統等嚴重疾病或精神病不能配合的患者。7）有嚴重的慢性胃腸道疾病，影響正常進食者。

2 治療方法

對照組：在腫瘤常規治療基礎上給予低分子肝素鈣（河北常山生化藥業股份有限公司）4 100 U，皮下注射，1 次/d，連用 14 d。

試驗組：在對照組基礎上予中藥自擬方（組成：三七粉6 g，蒲黃10 g，五靈脂10 g，生產廠商：江陰天江藥業有限公司），每日1袋，200 mL開水沖開溫服，分早晚兩次，連服14 d。

3 觀察指標及療效標準

3.1 凝血相關指標 兩組患者在治療前、治療14 d后抽取晨起空腹肘靜脈血，完成PLT、FIB及D-D檢測。采用XN-20型血細胞分析儀檢測PLT、CS5100血凝儀檢測FIB、mini-VIDAS熒光免疫分析儀檢測D-D。

3.2 中醫血瘀證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，兩組患者在治療前、治療14 d后對血瘀癥狀量表各進行一次評分。每個項目按照癥狀由輕至重，分別給出0、1、2和3分，總分即各個項目得分之和，得分越高，血瘀癥狀越重。中醫血瘀證候療效評價標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中“血瘀證”相關標準。

1）臨床痊愈：血瘀的臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。2）顯效：血瘀的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。3）有效：血瘀的臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。4）無效：血瘀的臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

注：計算公式（尼莫地平法）為：[（治療前評分-治療后評分）/治療前評分]×100%。

3.3 KPS評分 兩組在治療前、治療14 d后各進行一次KPS評分，得分越高，體力狀況越好。

3.4 安全性指標 1）兩組患者在治療前、治療14 d后抽取晨起空腹肘靜脈血，檢測白細胞、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐及心率。2）不良反應情況：治療過程中密切觀察患者是否出現牙齦出血、黑便、皮膚黏膜瘀斑、下肢血栓等不良反應，并及時記錄。

3.5 統計學方法 所有數據均采用SPSS 20．0進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計數資料采用卡方（χ2）檢驗或秩和檢驗。組內比較，采用配對t檢驗或配對設計Wilcoxon秩和檢驗；組間比較，采用兩獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。P＜0．05為差異具有統計學意義。

4 結果

4.1 凝血相關指標 兩組治療14 d后的PLT、FIB、D-D均較治療前降低，試驗組低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

表1 兩組治療前后凝血相關指標比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血相關指標比較（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0．05。

組別 例數 時間 PLT FIB D-D試驗組 32 治療前 294．97±110．38 5．10±1．04 2．64±1．96治療后 236．78± 76．46*3．84±0．81* 1．47±1．33*對照組 32 治療前 309．63±112．15 4．94±1．05 3．23±2．70治療后 282．16± 87．71 4．44±1．22 2．45±2．19

4.2 中醫血瘀證候評分及療效 兩組治療14 d后中醫血瘀證候積分較治療前降低，試驗組低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0．05）；血瘀證候療效方面，試驗組優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組中醫血瘀證候評分及療效比較（±s） 分

表2 兩組中醫血瘀證候評分及療效比較（±s） 分

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數 時間 中醫血瘀證候積分 總有效率（%）試驗組 32 治療前 14.88±7.34 71.88治療后 9.84±5.71*對照組 32 治療前 14.47±7.33 31.25治療后 13.16±7.01*

4.3 KPS評分 兩組治療14 d后KPS評分較治療前提高，試驗組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組KPS評分比較（±s） 分

表3 兩組KPS評分比較（±s） 分

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后試驗組 32 67.81±6.08* 78.44±5.74*對照組 32 69.06±5.30 71.56±5.15

4.4 安全性指標比較 兩組治療前后白細胞、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、心率均無明顯異常。試驗組無不良事件發生，對照組有1例（3.1%）患者出現少量牙齦出血；兩組治療前后，經彩超檢查，均未發現深靜脈血栓形成等不良事件。

5 討論

惡性腫瘤是嚴重危害人類生命健康的一類疾病，血栓是僅次于惡性腫瘤本身引起死亡的第2位原因，而血液高凝狀態是腫瘤患者易形成血栓的主要原因[7]。惡性腫瘤與血液高凝狀態相伴而生，高凝狀態對惡性腫瘤的發生、發展有促進作用，而腫瘤細胞及抗腫瘤治療措施會加重高凝狀態的程度，兩者相互影響，形成惡性循環。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）靜脈血栓栓塞性疾病指南建議，住院腫瘤患者若無抗凝治療禁忌癥，應接受預防性抗凝治療，應用西醫抗凝藥物，需要反復監測凝血功能及血常規，增加了醫療成本，實驗室檢測結果又具有一定滯后性，不能避免發生出血等不良反應，且LMWH易導致注射部位疼痛、瘀斑和硬結，這些弊端降低了患者治療的積極性和依從性，限制了抗凝藥物的應用，而且腫瘤本身也可能會增加抗凝出血的風險，使抗凝和預防出血在臨床上難以調控。中醫學將惡性腫瘤高凝狀態歸屬于血瘀證范疇，一些活血化瘀中藥的活血與止血雙向調節作用可以發揮優勢。中藥自擬方是根據多年臨床實踐總結出的有效方劑，以“活血止血”為治法，從而達到抗凝與預防出血的目的。研究結果表明，中藥自擬方聯合低分子肝素鈣可以更好的改善晚期惡性腫瘤患者血液高凝狀態，顯著降低凝血相關指標，有效地減輕血瘀癥狀，改善體力狀況，從而提高患者的生活質量，且是安全的，優于單純低分子肝素鈣治療。中藥自擬方由三七和失笑散組成，藥簡力專，共奏化瘀止血、活血定痛之功，具有活血而能止血的特點。晚期腫瘤患者多正氣內虛，瘀毒并存，方中三七有益氣補血的功效，《本草綱目拾遺》云：“人參補氣第一，三七補血第一，味同而功亦等，故稱人參三七，為中藥之最珍貴者。”蒲黃、五靈脂既能活血止血，又能散結止痛，兩者相須為用，能緩解癌痛，減輕患者痛苦，提高生活質量。現代藥理學研究表明三七、蒲黃、五靈脂均具有抗腫瘤、調節免疫的作用[8-10]。3藥合用藥力更宏，相得益彰，為抗凝和預防出血這一矛盾提出了新的思路。中醫治療惡性腫瘤高凝狀態有著獨特優勢，能夠改善血液高凝狀態。西醫抗凝的同時聯合中醫活血止血方治療，對減少血栓形成、抑制腫瘤進展、延長生存期具有重要的臨床意義。