基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的制藥干燥過程智能控制技術(shù)研究進展*

王鐾璇，司夢蘭，繆培琪，于 洋，所同川，李 正

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥制藥工程學(xué)院，天津 301617）

隨著計算機、5G、大數(shù)據(jù)、區(qū)塊鏈等現(xiàn)代信息技術(shù)的不斷發(fā)展，人類社會正逐步向數(shù)字化、信息化、智能化轉(zhuǎn)型。智能制造也成為國際競爭的熱點領(lǐng)域。隨著德國發(fā)布“工業(yè)4.0”計劃[1]，中國也發(fā)布了“中國制造2025”的重大戰(zhàn)略規(guī)劃，規(guī)劃提出制造工業(yè)需在堅持可持續(xù)發(fā)展的制造理念的指導(dǎo)下盡快向數(shù)字化、智能化、綠色化、服務(wù)化等方向轉(zhuǎn)型[2-6]。

中藥制藥工業(yè)發(fā)展由于歷史的原因，以及中藥本身的復(fù)雜性，其智能化轉(zhuǎn)型面臨著若干關(guān)鍵難題。根據(jù)現(xiàn)階段行業(yè)現(xiàn)狀分析，較為突出的問題如下：1）當(dāng)今中國的大多數(shù)中藥制藥企業(yè)仍處于傳統(tǒng)管道化與自動化階段，各個制造環(huán)節(jié)雖有過程數(shù)據(jù)的積累，但由于相互之間存在交流阻礙，形成了信息孤島，無法實現(xiàn)數(shù)據(jù)的綜合利用。2）中藥的復(fù)雜性造成了中藥制藥過程質(zhì)量傳遞機理不清，對于生產(chǎn)運行過程中各種關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）辨識不明，缺乏科學(xué)的過程控制方法。3）控制模型存在時滯、靜態(tài)的問題，難以實現(xiàn)自適應(yīng)自優(yōu)化控制。針對以上問題，眾多文獻[7-14]中均提出了相關(guān)的理論指導(dǎo)，即大數(shù)據(jù)時代中藥產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量控制技術(shù)的發(fā)展創(chuàng)新離不開智能化、數(shù)字化技術(shù)的融合與應(yīng)用。

數(shù)據(jù)驅(qū)動式智能控制技術(shù)可以有效利用生產(chǎn)中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，從中挖掘有效信息，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的綜合利用，提高控制模型的自適應(yīng)能力，提升產(chǎn)品質(zhì)量與模型控制效率[15-17]。故本文將以制藥單元工藝中常見的干燥過程為例，綜述基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的過程建模方法在干燥過程中的應(yīng)用及其發(fā)展趨勢。

2 干燥過程問題描述

2.1 干燥過程描述及其優(yōu)化目標(biāo) 干燥過程作為制藥過程中的常見單元操作，擁有多變量、非線性、強耦合的特征。干燥過程常以保證出口物料具有穩(wěn)定的含水率作為控制標(biāo)準(zhǔn)。其作為制劑生產(chǎn)中的中間環(huán)節(jié)，對最終的產(chǎn)品質(zhì)量有較強的影響。在工業(yè)生產(chǎn)中，常采用連續(xù)操作方式的對流干燥，并以不飽和的熱空氣作為干燥介質(zhì)。整個對流干燥過程可分為以下幾個步驟[18-19]：1）空氣通過預(yù)熱器加熱，變成不飽和高溫空氣，通入干燥器內(nèi)。2）濕物料遇到高溫干燥介質(zhì)，介質(zhì)將熱量傳遞給濕物料，物料表面水分溫度升高發(fā)生汽化，水分從物料表面擴散至濕空氣中。3）物料表面水分濃度降低，與內(nèi)部水分形成濃度差，物料內(nèi)部水分向表面進行擴散。4）熱空氣不斷地帶走物料表面水分，物料逐漸干燥至恒重。

綜上可知，干燥過程是一個非常復(fù)雜的過程，傳熱和傳質(zhì)發(fā)生耦合作用。干燥狀態(tài)的穩(wěn)定，不只與干燥介質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)，其更易受到干燥時間，干燥溫度，干燥空氣的流速，被干燥物料的物性等多種因素的影響。因不同物料具有不同性質(zhì)，這造成干燥過程對工藝需求的復(fù)雜多樣性。物料含水率是干燥工藝質(zhì)量的輸出的核心需求，亦是干燥過程中優(yōu)化的核心目標(biāo)[20-23]。同時，在保證干燥產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的前提下，盡量降低能耗，提高效益，是干燥過程控制需要實現(xiàn)的效益目標(biāo)之一[24-25]。

2.2 傳統(tǒng)干燥機制建模方法 傳統(tǒng)干燥過程控制，一般使用機制建模的方式進行控制，模型的優(yōu)劣決定了預(yù)測結(jié)果的精度。根據(jù)機制模型的復(fù)雜程度，將其分為5個層次：

1）只有簡單的熱質(zhì)平衡數(shù)據(jù)，不提供設(shè)備尺寸與性能等其他信息。

2）基于一些簡單假設(shè)做出干燥器關(guān)鍵參數(shù)的范圍界定計算或近似計算。

3）通過中小型實驗所得干燥曲線進行比例計算，進而給出干燥器相關(guān)參數(shù)特征。

4）追蹤氣液兩相在干燥過程中的實時狀態(tài)，并基于此建立增量模型。

5）基于計算流體動力學(xué)（CFD）的過程模型，能模擬氣液兩相的局部狀態(tài)條件[26-28]。

其中1～3級的模型屬于宏觀尺度上的集成性參數(shù)模型，將干燥過程看做一個整體或簡要分割成幾大區(qū)域進行宏觀分析，并提煉出相對較少的參數(shù)用以描述整個干燥過程。而4級和5級模型屬于微觀尺度上的分散性參數(shù)模型，通過追蹤干燥粒子在整個過程中的運動狀態(tài)，分析干燥設(shè)備的局部狀態(tài)條件進行更為細致的建模，同時也需要更多的輸入數(shù)據(jù)（包括干燥對象或干燥介質(zhì)的部分物性數(shù)據(jù)）與更長的計算時間[29-31]。

干燥過程作為一種強非線性，強耦合的過程對象，傳統(tǒng)的機理建模方法是否能較好的模擬過程狀態(tài)是一個值得思考的問題。首先，機理建模所用數(shù)據(jù)的精確程度直接決定了模型的性能，數(shù)據(jù)測量誤差能否被接受是一個需要考慮的問題。其次，建模理論要求具有全面性，要求盡可能的考慮過程中存在的潛在因素。同時，簡化模型所用假設(shè)條件是否合理，也是判斷一個參數(shù)模型是否具有實用性的標(biāo)準(zhǔn)。最后，建立詳細的過程模型，需要更為詳細的多元數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，詳細的數(shù)據(jù)收集與測量方面具有較大的難度。

因此，數(shù)據(jù)驅(qū)動的建模方法選擇從數(shù)據(jù)出發(fā)，建模門檻較低，建模方法多樣，能在一定程度上彌補傳統(tǒng)參數(shù)建模的缺點。

3 基于多元信息融合的干燥過程質(zhì)量監(jiān)測

3.1 基于多元統(tǒng)計的信息融合 在當(dāng)今工業(yè)實際應(yīng)用過程中，使用較多的信息融合手段就是將過程分析技術(shù)（Process analysis technology，PAT），結(jié)合多元統(tǒng)計回歸算法進行建模，從而實現(xiàn)快速定性定量分析，用于產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)測或過程終點判斷[32]。全智慧[33]使用近紅外光譜數(shù)據(jù)，進行PLS定量建模，快速預(yù)測噴干粉的目標(biāo)物質(zhì)含量與水分含量。邱志芳[34]也利用了近紅外漫反射光譜結(jié)合PLS統(tǒng)計方法，建立了多種物質(zhì)快速定量模型。吳繼忠等[35]同樣利用上述方法實現(xiàn)干燥后產(chǎn)品水分含量的快速檢測。這種預(yù)測模型相較于傳統(tǒng)離線檢測方法而言，最大的優(yōu)勢是快速，但其預(yù)測的精準(zhǔn)性也時常被質(zhì)疑。預(yù)測模型的優(yōu)劣過于依賴原始數(shù)據(jù)集的狀態(tài)，致使其對建模數(shù)據(jù)要求較高。同時，由于其主要針對特定工藝參數(shù)下的過程進行模擬與評價，這也說明了其靈活性與泛化能力較差。在故障診斷方面，Wolfdh等[36]通過使用多元統(tǒng)計過程控制手段對噴霧干燥過程進行工藝參數(shù)軌跡刻畫與故障診斷。但由于多變量之間復(fù)雜的相關(guān)性，基于統(tǒng)計方法形成的過程監(jiān)控并不能很好的反映故障偏差來源。Ingvarsson等[37]使用多元統(tǒng)計方法識別并量化了噴霧干燥過程中的工藝參數(shù)及其對產(chǎn)品關(guān)鍵屬性的影響。Radnik等[38]使用拉曼光譜與X射線散射相互耦合，從而詳細解釋了從原子到納米尺度的噴霧干燥和結(jié)晶過程中的動態(tài)變化過程。

3.2 基于機器視覺的信息融合 機器視覺作為人工智能領(lǐng)域的一支熱門分支，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于化工[39-41]、農(nóng)業(yè)[42-44]、食品生產(chǎn)[45-47]過程。機器視覺旨在通過機器對圖像的辨識，提取過程關(guān)鍵信息，進而代替人工檢視。其在提高生產(chǎn)自動化程度方面，擁有十分廣闊的發(fā)展前景[48]。Martynenko[49]將圖片信息引入質(zhì)量評價過程中，通過在線圖像的分析判斷物料的干燥度，通過顏色的辨識判斷其酶變情況，利用圖像特征信息參與辨識生產(chǎn)狀態(tài)，輔助生成控制策略，從而實現(xiàn)實時控制。Martynenko等[50]結(jié)合高光譜圖像以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法對植物的非等溫干燥控制進行建模，實現(xiàn)了質(zhì)量屬性的實時估計。Lee等[51]對噴霧干燥器進行窄管改造，利用一維增量模型與掃描電鏡圖像結(jié)合進行噴霧干燥歷史數(shù)據(jù)的分析，較好的描述物質(zhì)在干燥過程中形態(tài)的變化，從而實現(xiàn)對噴霧顆粒粒徑的預(yù)測。Somayeh等[52]通過將圖像處理技術(shù)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)結(jié)合，實現(xiàn)對微波干燥產(chǎn)品收縮率的實時預(yù)測，并連接功率調(diào)節(jié)程序?qū)崿F(xiàn)對微波功率的調(diào)節(jié)。Souraya等[53]利用干燥產(chǎn)品彩色圖片結(jié)合PCA、偏最小二乘回歸分析法（PLS-DA）統(tǒng)計方法進行分析，得到定性模型用以判斷產(chǎn)品褐變程度，進而實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣分類。機器視覺方法的應(yīng)用，是過程控制領(lǐng)域異源數(shù)據(jù)融合的又一創(chuàng)新。其較好的利用了傳統(tǒng)生產(chǎn)數(shù)據(jù)以外的信息協(xié)助判斷過程狀況，提高了整個控制系統(tǒng)的集成性，并為未來發(fā)展生產(chǎn)全流程監(jiān)控提供了可能性。

4 干燥過程建模方法

4.1 基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的過程建模 對于機理模糊不清的復(fù)雜過程，數(shù)據(jù)驅(qū)動一直是公認的最為合適的建模方法。其中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人類神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，擁有較高的學(xué)習(xí)與計算能力，在處理變量間的非線性關(guān)系方面有著廣泛的應(yīng)用[54-55]。Du等[46]使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)細化了干燥過程的半經(jīng)驗動力學(xué)模型，使用序列二次規(guī)劃算法得到了動力學(xué)模型參數(shù)，進一步優(yōu)化了干燥工藝。Erenturk等[57]通過對比回歸分析與前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在動態(tài)干燥行為預(yù)測方面的表現(xiàn)，說明了相較于傳統(tǒng)回歸分析模型，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擺脫了對數(shù)學(xué)模型的依賴，且具有更高的預(yù)測精度。而在此基礎(chǔ)上，Martynenko等[58]則針對干燥過程中存在的冗余信息與多因素交互等問題，進一步說明了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢。作者使用多元線性回歸模型與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分別對干燥過程中的水分含量進行在線估計。對比顯示，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以較好的解決過程多變量與水分含量之間的非線性問題。同時，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對于冗余信息以及多因素交互問題的敏感度較低，有較強的泛化能力。Karimi等[59]通過比較響應(yīng)面法與反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在多響應(yīng)工藝優(yōu)化上的表現(xiàn)，結(jié)果說明了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雖然在非線性函數(shù)逼近的問題上具有優(yōu)勢，但其本質(zhì)仍是黑箱結(jié)構(gòu)，并不能通過求解過程說明各獨立變量與因變量之間的作用關(guān)系，也并不能產(chǎn)生新的建模知識。故Martynenko等[60]利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對傳統(tǒng)干燥過程經(jīng)驗方程結(jié)合進行參數(shù)優(yōu)化，建立了擁有物理常數(shù)參數(shù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，使用不同的參數(shù)對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行調(diào)整，使其可以預(yù)測不同物性條件下的物料干燥速率。Ireneusz等[61]中針對人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)外推困難的問題，提出了將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為混合模型的一部分，建立無量綱網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將外推問題轉(zhuǎn)化為外部插值引入至網(wǎng)絡(luò)中，從而提高神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的泛化能力。

4.2 基于軟測量法的過程建模 過程建模對數(shù)據(jù)的狀態(tài)一直要求較高。模型的精度在一定程度上受數(shù)據(jù)精度的影響。利用工藝變化數(shù)據(jù)與設(shè)備運行數(shù)據(jù)，構(gòu)建過程預(yù)測模型的軟測量法在此方面應(yīng)用較廣[62]。軟測量技術(shù)旨在通過構(gòu)建目標(biāo)變量與檢測變量之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，實現(xiàn)對主變量的在線估計與預(yù)測[63]。Serena等[64]在藥物冷凍干燥過程中通過對定點的溫度檢測，估計干燥過程中的產(chǎn)品溫度分布并建立時間函數(shù)，實現(xiàn)了更短的干燥周期，且無需使用最小二乘優(yōu)化來求解模型參數(shù)，提高系統(tǒng)的魯棒性。但缺陷是軟傳感器需要使用熱電偶進行溫度測量，具有一定的侵入性。而基于壓力上升實驗?zāi)Ｐ偷臏y量工具，不具有侵入性，但易產(chǎn)生產(chǎn)品過熱問題，需要設(shè)置安全余量。在此基礎(chǔ)上，Serena等[65]設(shè)計了一種新型的無線傳感器，用于測量小瓶不同位置的溫度分布，建立估計殘冰余量和熱質(zhì)傳遞系數(shù)的軟傳感器。并使用拓展卡爾曼濾波器對模型進行誤差校正，實現(xiàn)了對干燥溫度的有效控制[66-67]。Lauri等[68]提出了基于高增益概念的軟測量傳感器，將單點溫度測量結(jié)果與干燥過程中的溫度動態(tài)進行關(guān)聯(lián)，用以實現(xiàn)冷凍干燥產(chǎn)品瓶底溫度的在線連續(xù)測量監(jiān)控。并將高增益模型與基于卡爾曼濾波器的模型進行對比，發(fā)現(xiàn)盡管兩種傳感器在質(zhì)量評估方面所得結(jié)果大致相同，基于卡爾曼濾波器的模型計算時間更長，且高增益模型的調(diào)參相對更簡單，對噪聲的敏感度也更低。在模型簡化的問題上加入適當(dāng)?shù)恼`差補償可以更好的保證模型的精準(zhǔn)度。

5 干燥過程的自適應(yīng)優(yōu)化控制

傳統(tǒng)過程控制模型由于擁有靜態(tài)特性，故存在模型性能退化的問題。利用歷史數(shù)據(jù)建立的控制模型，其精準(zhǔn)度會隨著時間的推移而逐漸下降，因此為維持模型的性能，就需要對建模數(shù)據(jù)進行定期更新[69]。Yliniemil等[70]以旋轉(zhuǎn)干燥機為例，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法，神經(jīng)模糊法、模糊聚類法、語言方程法對其進行自適應(yīng)過程建模。不同方法所得控制律在產(chǎn)品質(zhì)量預(yù)測上均表現(xiàn)良好。模糊自適應(yīng)模型因為其不需要任何的先驗知識的支持，對于過程的不確定性也能處理的很好，但需要根據(jù)數(shù)據(jù)的狀態(tài)確定模型結(jié)構(gòu)，以確保模型的精度。王宇[71]針對流化床干燥過程流化倉的溫度控制建立簡化數(shù)學(xué)模型，結(jié)合模糊算法生成模糊PID控制器，較好的解決了控制過程的純滯后與時變性的問題。馮顏[72]通過在傳統(tǒng)遺傳算法中引入交叉變異自適應(yīng)策略，使改進后的遺傳算法具有自適應(yīng)性，并利用自適應(yīng)遺傳算法建立了噴霧干燥過程的自適應(yīng)PID控制器。Elena[73]采用了將自適應(yīng)進化差分算法與反向傳播算法（BP算法）相結(jié)合的方式，實現(xiàn)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和參數(shù)的同時優(yōu)化，進而用于預(yù)測藥品冷凍干燥過程中產(chǎn)品的變化，優(yōu)化控制策略。Georgiev[74]將自適應(yīng)時間步進的方法代替時間間隔統(tǒng)一離散的方式，從而實現(xiàn)對凍干模型的自適應(yīng)化改進。自適應(yīng)優(yōu)化可以存在于建模過程的各個步驟，其基本原理是在模型中引入時間序列，或加入自優(yōu)化算法，從而實現(xiàn)模型的自我更新。但不論是引入時間特性，或是加入自適應(yīng)算法，都會在一定程度上增加計算時間與計算成本。

6 總結(jié)與展望

中國制造工業(yè)正處在智能化轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時期，大數(shù)據(jù)融合與數(shù)據(jù)驅(qū)動等基于數(shù)據(jù)的優(yōu)化技術(shù)是實現(xiàn)生產(chǎn)全生命周期數(shù)字化服務(wù)的必要手段。“中醫(yī)藥發(fā)展‘十三五’規(guī)劃”中也明確指出[75]，要加快實施中藥振興發(fā)展工程，提升中藥工業(yè)自動化、信息化、智能化水平，建立綠色高效的中藥先進制造體系。

基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的過程建模是實現(xiàn)過程質(zhì)量在線監(jiān)測與實時運行優(yōu)化的重要手段。由于其數(shù)據(jù)依賴的特點，對于機理復(fù)雜模糊的過程建模有較強的優(yōu)勢。根據(jù)中藥工業(yè)生產(chǎn)過程中現(xiàn)存的關(guān)鍵問題，使用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法可以有效地解決或改善。以干燥過程為例，在信息融合方面，多元統(tǒng)計融合與機器視覺技術(shù)均可以簡便快速的構(gòu)建質(zhì)量預(yù)測模型，但統(tǒng)計模型存在靜態(tài)與泛化能力差的問題；機器視覺技術(shù)則被要求過程前后產(chǎn)品需有形態(tài)學(xué)上的差異才可進行輔助判斷。在控制優(yōu)化方面，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與軟測量技術(shù)的過程建模均能較好的優(yōu)化工藝參數(shù)，實現(xiàn)過程關(guān)鍵參數(shù)的估計和測量，但神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)并不能實現(xiàn)過程知識的挖掘，同時神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模具有專屬性，外推范圍小。而軟測量模型通常還是基于簡單經(jīng)驗?zāi)Ｐ徒＿M行預(yù)測，需要輔助變量數(shù)據(jù)用于降低誤差，提高精準(zhǔn)度。針對過程自適應(yīng)優(yōu)化方面，提高控制系統(tǒng)的自適應(yīng)性可以從過程控制的各個方面入手，常見的是對控制器或是控制律的升級改造。

雖然現(xiàn)有的各數(shù)據(jù)驅(qū)動建模技術(shù)均存在一定的局限性，但因其具有的快速、在線、模糊、自優(yōu)化等特性，在提高模型精度性能方面的能力十分出眾，故在中藥工業(yè)的過程控制領(lǐng)域仍會有較為廣闊的發(fā)展前景。如圖1所示，針對中藥工業(yè)過程優(yōu)化，基于數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)的干燥過程建模，未來仍需要解決的問題有：1）多目標(biāo)過程優(yōu)化。現(xiàn)有的過程優(yōu)化大多以關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)定義模型性能，在保證質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進一步考慮產(chǎn)量、能耗等經(jīng)濟成本問題的優(yōu)化模型相對較少，若能同時實現(xiàn)經(jīng)濟與產(chǎn)品質(zhì)量的雙重標(biāo)準(zhǔn)，將能大大的提高干燥效率與質(zhì)量均一性。2）大數(shù)據(jù)-機理融合建模。在過程知識挖掘方面，數(shù)據(jù)驅(qū)動模型具有過程的專一性，無法獲得可靠的過程知識，將其與傳統(tǒng)機理建模技術(shù)相結(jié)合，可在獲取過程特征的同時實現(xiàn)模型的更新與進化。3）生成預(yù)測性高的過程故障檢測模型。基于其他流程工業(yè)案例示范可知利用數(shù)字孿生、機器學(xué)習(xí)等智能化技術(shù)可以較好的提升過程故障診斷模型的預(yù)測能力[76-79]。綜上可知，數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)在中藥工業(yè)過程優(yōu)化方向仍有十分巨大的潛能。

圖1 基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的中藥制藥過程智能控制技術(shù)