動脈瘤性蛛網膜下腔出血治療及預后的研究進展

蔣維

315010 中國科學院大學寧波華美醫院（蔣維）

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）是由多種因素引起的高病死率的臨床綜合征，是指顱內血管破裂后血液到達顱內或椎管內蛛網膜下間隙的一種急性出血性腦血管病。近年來急性aSAH的病死率從＞50%降至35%左右，但仍有較高的致殘率和致死率，10%～25%的急性aSAH患者在出血后或到達醫院前即死亡，約1/3患者最終會長期依賴護理，僅30%的人能夠重新獨立生活［1］。研究表明，動脈瘤的早期治療和并發癥的積極防治可改善患者的預后。本文對aSAH治療及預后作如下綜述。

1 血壓管理

aSAH常會出現血壓升高，可能在顱內壓（ICP）升高的情況下，維持腦灌注壓（CPP）需要較高的血壓，但ICP升高不是唯一原因，aSAH后交感神經激活也是引起高血壓的重要原因。血壓持續升高增加動脈瘤破裂和再出血的風險。血壓管理分為動脈瘤處理前和處理后兩個階段。在處理動脈瘤后，再破裂出血的風險顯著降低。在處理動脈瘤前，控制血壓的目的是降低高血壓相關再出血的風險，減少低血壓造成的缺血性損害［2-3］。Stanlies等［4］指出：一項aSAH急性降壓III期實驗進一步澄清血壓積極管理的問題。拉貝洛爾、艾司洛爾和尼卡地平是aSAH患者常用的降壓藥物。應避免使用硝酸甘油、肼酞嗪和硝普鈉等血管擴張劑，因血管擴張可能增加腦血流量，并可能使ICP惡化，尼卡地平在aSAH患者中比拉貝洛爾提供更好的血壓控制。另一項aSAH后血壓管理的大型隨機試驗提示：在不增加缺血并發癥風險的前提下，可以將血壓安全降低至收縮壓＜140mmHg以降低再出血風險。然而，研究過程中發現血管擴張劑被用來降低血壓，并不會惡化神經系統結果。根據2013年的歐洲指南，不需要嚴格控制血壓，只需要治療“極端”高血壓，建議在手術夾畢或介入栓塞動脈瘤之前，使用鎮痛藥物和降壓藥物使收縮壓控制＜180mmHg可以使患者獲益，但最佳閾值仍不清楚［5］。過低的血壓會造成腦灌注不足，從而導致腦梗死的發生。臨床有多種藥物可以進行血壓控制，國外常用的藥物為尼卡地平、艾司洛爾等，國內常用靜脈降壓藥物如烏拉地爾、尼卡地平、硝普鈉等，但目前無大規模臨床研究數據顯示哪些藥可以改善患者預后，更適合aSAH急性期降壓治療。

2 動脈瘤再出血的預防與治療

顱內動脈瘤再破裂出血與高殘死率直接相關，再出血最常見于初次出血后2～12h內，大多數再出血發生在＜24h［6］。除有效控制血壓，使用抗纖維蛋白溶解藥物（如氨甲環酸或氨基己酸）可減少早期再出血的發生，但不能改善患者總體轉歸［7-8］。更有效的止血方法是外科手術開顱夾閉血管及顱內血管介入彈簧圈栓塞兩大類技術。兩種治療方式的風險接近。具體患者使用何種方式應該視患者的個人情況因人而異，如有嚴重心、肺等基礎疾病，或動脈瘤本身結構復雜，開顱夾閉和血管內介入治療均無法實施時，可選擇內科保守治療。aSAH治療時機一直存在爭議，過去的10年，治療時機的選擇已發生巨大的變化，最近文獻報道顯示，比起原先的延遲手術，神經外科醫師更傾向于早期手術。Tykocki等［9］研究認為，＜24h早期手術干預的患者有更好的預后及更短的住院時間，選擇何種手術方式對預后的影響并無差異。D'Andrea等［10］研究指出，早期手術年減少術后血管痙攣和腦積水的發生率，同時超早期（＜6h）手術可以使患者獲益更多。

3 復雜動脈瘤的處理

復雜動脈瘤是一種特殊的動脈瘤亞型，其大小、部位、側支血流的存在、特殊的管壁特征以及以往的血管內或外科治療常使單純的血管內夾畢術療效不佳［11-12］。這類動脈瘤手術治療通常需要單獨顱內外搭橋手術與完全或不完全的動脈瘤夾畢術聯合進行。不論是單獨搭橋手術、部分夾畢手術還是完全夾畢手術，術后均有動脈瘤破裂的風險。若搭橋手術與完全夾畢手術同時進行時，術中動脈瘤被排除在顱內外，不再存在破裂的風險［11-12］。Pescatori等［13］對羅馬薩皮恩扎大學神經外科治療的157個復雜動脈瘤進行分析，提出在新技術能夠預測每個動脈瘤對特定治療的特殊反應之前，搭橋手術應該始終伴隨完整或不完整的動脈瘤夾畢術，并認為單級血運重建策略（搭橋手術完成后立即夾畢頸內動脈使動脈瘤閉塞）是目前最安全、最有效的治療方法，可以成功地治療不適合血管內治療或選擇性夾畢重建的復雜動脈瘤。然而，aSAH患者急性期行搭橋手術仍存在爭議，因術后顱壓易導致橋血管閉塞從而影響療效。王剛［14］認為，因傳統手術存在創面大，術中評估受限，對于受體動脈瘤的選擇仍以經驗為主等缺點；而單純介入手術存在難以在術中單獨隔絕動脈瘤致動脈瘤破裂風險增加等不足，對于無論是選擇傳統手術夾畢還是介入手術均無法達到目標療效的復雜動脈瘤患者，復合手術治療可能是最好的選擇。近年來，因復合手術存在定位精準、術中可實時評估、更微創等優點，得到越來越多神經外科醫師的認可。

4 腦血管痙攣（CVS）和遲發性腦缺血損傷的處理

CVS是aSAH患者的主要并發癥，由于aSAH發病后第4～14天通常會發生CVS，其主要機制可能是動脈瘤破裂出血，血液刺激血管平滑肌，引起平滑肌長時間收縮，隨后的低灌注和細胞毒性反應導致腦缺血［15］。因此，aSAH患者需要在手術治療后使用藥物來預防CVS。盡管各類血管內微創治療不斷改進，但由于其風險性較高，發展受限，目前藥物治療仍是主要的治療方法［16］。治療藥物大致分以下幾類：（1）鈣離子通道阻滯劑，以尼莫地平為代表；（2）他汀類藥物，以辛伐他汀為代表；（3）激素，如促紅細胞生成素，雌激素等；（4）磷酸二酯酶抑制劑，如米力農等。（5）NO。目前大部分藥物仍處于實驗及研究階段，具體功能及機制尚存爭議。Rho/Rho-激酶通路被認為在aSAH后CVS期間持續收縮中起著重要用，Rho/Rho激酶通路的抑制被認為是預防腦血管痙攣的潛在療法，法舒地爾是一種Rho蛋白酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，同時可拮抗炎性因子，減少神經細胞凋亡，促進神經再生。Naraoka等［17］通過動物實驗證實，法舒地爾有緩解可見性及癥狀性腦血管痙攣的作用。尼莫地平是被美國食品藥品管理局（FDA）唯一認可的治療CVS藥物。Mijailovic等［18］對于尼莫地平治療CVS的安全性和 有效性進行分析，證實尼莫地平對動脈瘤破裂出血后引起的CVS起到逆轉痙攣的作用，且對遲發性腦缺血（DCI）的發生有一定的預防作用。Geraghty JR和Testai FD［19］研究指出，DCI是aSAH常見的一種癥狀，是患者后期功能不佳的重要原因。既往研究中提到DCI主要是由CVS引起，然而，最近臨床試驗未能證實這一假設。因腦血管不痙攣的情況下，患者依然出現DCI［20］，近期指南區分DCI和CVS，并強調微血管、凝血和纖溶系統、皮質擴張抑制和免疫系統對DCI的作用。迄今為止，在預防或治療DCI方面，唯一成功的藥物干預便是鈣通道拮抗劑尼莫地平。最近研究已經證明CVS并不是DCI的唯一原因，另外的機制也可能發揮同等的作用，但目前仍在研究中。

5 腦積水（HCP）的處理

HCP是aSAH過程中常見的嚴重并發癥，在aSAH急性期（前3d）約20%的患者發生急性HCP，約10%～20%的患者在aSAH后期（2周后）發生慢性HCP［21］。引起HCP的機制仍不十分明確，目前普遍認為與蛛網膜顆粒的纖維化，腦室粘連阻塞，腦脊液動力學改變等致腦脊液再吸收障礙有關。近來，Aaron等［22］對193例aSAH后HCP患者進行回顧分析，發現全身炎癥反應綜合征（SIRS）與分流依賴性腦積水（SDH）有關，并指出限制aSAH后的炎癥反應可能可以降低SDH的發生率和縮短其持續時間。目前主要有以下幾種方法可以緩解或治療腦積水帶來的不良預后：（1）術中進行終板開窗術（LTF），徹底沖洗腦室和腦池內的血塊，以重建腦脊液的正常回流；（2）術后臨時腦室或腰椎引流；（3）約31%的患者需進行腦室外引流術（EVD）以進行永久性分流［21-22］。SDH被認為是aSAH不良預后的獨立危險因素，一方面，正確識別SDH患者并盡早啟動EVD干預，可以明顯改善預后；另一方面，需要避免過度治療，因EVD治療的持續時間延長會增加醫療費用，延長監護病房住院時間，增加感染的風險（如腦膜炎，腦室炎，腦膿腫等），這些并發癥較嚴重，甚至可能導致患者死亡［23］。2016年Jabbarli等［24］首次提出使用CHESS評分早期評估aSAH患者并發SDH的可能。Sze-Voon Yee等［25］對吉隆坡醫院（HKL）和伊麗莎白女王醫院（HQE）這兩個馬來西亞最大的三甲醫院131例aSAH患者進行回顧性分析，再次肯定CHESS評分的實用性，并指出CHESS評分在預測SDH方面比傳統Dorai評分，Fisher評分及Hunt和Hess分級更為準確，但此評分表有對病程觀察時間較短的局限性。Sergio García等［26］通過對傳統的mFisher量表和oGraeb量表的改良制定出新的mGraeb量表，用來評估HCP和提高對SDH的預測能力，并通過對巴塞羅那醫院的168例aSAH患者進行回顧分析，證實該量表的有效性及實用性，但該研究存在樣本量少的局限性。

6 預后影響因素

蛛網膜下腔出血引起的腦損傷分兩個階段。在出血后72h內的早期腦損傷以患者的神經學分級為標志，由暫時性的全身性缺血和顱內瘀血毒性效應引起，另一個因素是顱內出血直接破壞腦組織［27］。蛛網膜下腔出血的獨特之處在于，有1/3的患者在出血3～14d后出現遲發性腦損傷，即遲發性腦缺血導致的神經功能退化［28］。出血后主要并發癥包括再出血、CVS、腦積水、癲癇、遲發性缺血性神經功能缺損（DIND）、皮層擴散抑制、DCI、感染、心肌病、肺水腫等。大量研究表明，aSAH后CVS導致腦缺血從而出現一系列并發癥，然而，在使用內皮素拮抗劑改善CVS后，并未明顯改善預后，這表明aSAH后的臨床結局是由多種因素決定的［29］。Shafqat Rasul Chaudhry等［29］提出炎癥在 aSAH 后并發癥的發展中起至關重要的作用，并收錄近期的134篇文章進行Mate分析，指出包括高速泳動蛋白（HMGB1）、S100蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、白介素-1α、白介素-33、甲酰基肽等在內的損傷相關的分析模式（DAMPs）已被證明與各種中樞神經系統疾病有關，并可介導腦卒中后缺血性腦損傷，DAMPs可能是炎癥的引發因素，因此，其早期堵塞或隔離可能有助于減少正在發生的炎癥和減輕疾病的嚴重程度，從而避免隨后出現的并發癥和不良結果。Starke等［30］對160例aSAH患者進行分析，結果顯示入院時GCS評分與預后顯著相關（P＜0.0001）。Goddard等［31］對292位 aSAH患者進行回顧分析，患者的預后與性別、動脈瘤部位、手術時機和方式無關（P＞0.05），而與年齡的增加、Fisher分級、不良的世界神經外科醫師聯盟（WFNS）分級有關（P＜0.001）。何福亮等［32］認為，影響重癥SAH患者預后的獨立因素有患者入院時的Hunt-Hess分級和是否早期解除顱內高壓有關（P＜0.05）；與性別、年齡、動脈瘤部位、治療方式及治療距離出血的時間對預后的影響，差異無統計學意義（P＞0.05）。影響aSAH預后影響因素仍值得進一步研究。